Myeloïde suppressorcel

Myeloïde suppressorcellen zijn een recent ontdekt celtype afkomstig uit het beenmerg. Ze hebben kenmerken van onrijpe stamcellen met immunomodulerende eigenschappen. Ze worden zelfs gebruikt in onderzoek naar therapeutische strategieën tegen zowel auto-immuunziekten als verergering van ontstekingen, die met name interessant zijn voor het centraal zenuwstelsel. Het grootste nadeel van MDSC's is dat ze alleen worden gevormd bij ontstekingen en daarom vaak worden verzameld bij zieke proefpersonen.^[15][16][17]

Een recent onderzoek van de Universiteit van Salamanca heeft echter aangetoond dat onrijpe myeloïde cellen (IMC's), de voorlopers van MDSC's, ook onder pathologische omstandigheden een potentiële immunosuppressieve activiteit hebben.^[18] IMC's kunnen rechtstreeks worden verzameld uit gezond beenmerg, wat een klinisch meer haalbare bron is. Onder pathologische omstandigheden gedragen IMC's zich dan als MDSC's die immunomodulerend werken. In die zin kunnen IMC's direct worden gebruikt, waardoor ze niet bij zieke proefpersonen moeten worden verzameld.^[18]

Bovendien zijn IMC's veelbelovende adjuvantia bij neurochirurgie. De toepassing ervan bij hersenchirurgie voorkwam de door deze procedure veroorzaakte schade bij muizen vrijwel volledig, waarschijnlijk door de modulatie van de ontstekingspatronen.^[18] In die zin hebben IMC's een directe preklinische toepassing om de secundaire effecten die inherent zijn aan elke hersenoperatie te minimaliseren, met name in een zieke omgeving.

MDSC's zijn afkomstig van beenmergvoorlopercellen, meestal als gevolg van een verstoorde myeloipoëse veroorzaakt door verschillende pathologieën. Bij kankerpatiënten scheiden groeiende tumoren een verscheidenheid aan cytokinen en andere moleculen uit, die belangrijke signalen zijn die betrokken zijn bij de regeneratie van MDSC. Tumorcellijnen die koloniestimulerende factoren (bijv. G-CSF en GM-CSF) tot overexpressie brengen, worden al lang gebruikt in in-vivomodellen voor MDSC-regeneratie. GM-CSF, G-CSF en IL-6 maken de in-vitro regeneratie van MDSC mogelijk, die hun onderdrukkende functie in vivo behouden. Naast CSF zijn andere cytokinen, zoals IL-6, IL-10, VEGF, PGE2 en IL-1, betrokken bij de ontwikkeling en regulatie van MDSC.^[3][19] De myeloïde differentiatiecytokine GM-CSF is een sleutelfactor in de productie van MDSC uit het beenmerg,^[20] en het is aangetoond dat de c/EBPβ-transcriptiefactor een sleutelrol speelt bij de regeneratie van in vitro uit beenmerg afkomstige en in vivo tumorgeïnduceerde MDSC. Bovendien bevordert STAT3 de differentiatie en expansie van MDSC en is gesuggereerd dat IRF8 MDSC-inducerende signalen tegenwerkt.

Muizen-MDSC's hebben twee verschillende fenotypen die hen onderscheiden in monocytaire MDSC's of granulocytaire MDSC's. De relatie tussen deze twee subtypen blijft controversieel, aangezien ze respectievelijk sterk lijken op monocyten en neutrofiele granulocyten. Hoewel de differentiatiepaden van monocyten en neutrofiele granulocyten in het beenmerg antagonistisch zijn en afhankelijk van de relatieve expressie van IRF8 en c/EBP-transcriptiefactoren (en er daarom geen directe voorloper-nakomeling-link is tussen deze twee myeloïde celtypen), lijkt dit niet het geval te zijn voor MDSC's. Monocytaire MDSC's lijken voorlopers te zijn van granulocytaire subsets die zowel in vitro als in vivo zijn aangetoond.^[20][21] Dit differentiatieproces wordt versneld na tumorinfiltratie en mogelijk aangestuurd door de hypoxische tumormicro-omgeving.

De uitputting van MDSC's bij muizen met leverkanker verhoogt de cytotoxiciteit van NK-cellen, de NKG2D-expressie en de productie van Interferon gamma (IFNg) aanzienlijk en induceert NK-celenergie.^[23] Uitputting van MDSC's herstelde de functie van aangetaste leverNK-cellen. Een MDSC afkomstig van chronische ontsteking veroorzaakte disfunctie van T- en NK-cellen, samen met downregulatie van de TCR z-keten (CD247). Het immunosuppressieve milieu beïnvloedt direct CD247, wat cruciaal is voor het initiëren van immuunreacties. MDSC's, die werken via membraangebonden TGF-β1, remmen NK-cellen in tumordragende gastheren vanwege de activiteit van TGF-β1 op MDSC's. Daarom onderdrukken MDSC's constitutief leverNK-cellen in tumordragende gastheren via TGF-β1 op MDSC's.^[24]

Een aantal studies heeft melding gemaakt van MDSC-regulatie van B-celreacties op activatoren en mitogenen die niet door MHC worden gereguleerd, evenals antigeenspecifieke T-celreacties. Een infectie met het retrovirus LP-BM5 kan bij muizen leiden tot verworven immuundeficiëntie, wat leidt tot sterk immunosuppressieve CD11bCGr-1CLy6CC MDSC's. Deze cellen onderdrukken T- en B-cellen door middel van signalering via stikstofmonoxide (NO).^[25]

Immuunreacties tegen tumoren en infecties worden gereguleerd door myeloïde suppressorcellen en dendritische cellen (DC's). De combinatie van LPS- en IFNg-behandeling van beenmerg-afgeleide MDSC's beperkt de DC-vorming en verbetert de MDSC-onderdrukkende werking. MDSC's blijken de effectiviteit van vaccinatie met het kankervaccin op basis van dendritische cellen te verminderen. De MDSC-frequentie heeft geen effect op de DC-productie of overleving, maar veroorzaakt wel een dosisafhankelijke vermindering van de DC-rijping. Hoge CD14CHLA-DR/lage celfrequenties kunnen de DC-rijping onderdrukken en de DC-functie verminderen, beide cruciaal voor de effectiviteit van vaccinatie. Daarom zou de balans tussen MDSC's en DC's cruciaal kunnen zijn bij de behandeling van tumoren en infecties. De balans tussen MDSC's en DC's zou dus een belangrijke rol kunnen spelen bij tumor- en infectietherapie.^[26][27]

MDSC's kunnen ook een positieve regulerende rol spelen. Er wordt gesteld dat het BMR-vaccin MDSC-populaties stimuleert bij mensen die het vaccin nemen, waardoor septische ontstekingen en sterfte worden geremd. Dit geldt niet alleen voor mazelen, bof en rodehond, maar ook voor door COVID-19 geïnduceerde cytokine-ontstekingen.^[29] Deze vaccinstimulatie van MDSC's lijkt noch permanent noch chronisch te zijn. Hoewel MDSC's in bepaalde gevallen immunosuppressief zijn, is het BMR-vaccin zelf immunostimulerend.

Uit talrijke onderzoeken is gebleken dat myeloïde suppressorcellen de expressie van PD-1-ligand (Programmed cell death protein 1) verhogen. Door het ligand voor PD-1 hoog tot expressie te brengen onderdrukken ze T-cellen die de kankercel anders zou aanvallen.^[30][31] Tumor-infiltrerende myeloïde suppressorcellen vertonen consequent een hogere expressie van het PD-1-ligand dan hun perifere tegenhangers, wat duidt op aanpassing aan de hypoxische micro-omgeving^[30],.^[31] Bovendien vormen myeloïde suppressorcellen ook het cytotoxische T-cel-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4), hoewel het specifieke regulatiemechanisme onduidelijk is [15]. Bovendien vormen myeloïde suppressorcellen ook het cytotoxische T-cel-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4), hoewel het specifieke regulatiemechanisme onduidelijk is.^[32]

Van myeloïde suppressorcellen is bekend dat ze T-cellen beroven van essentiële aminozuren die nodig zijn voor het metabolisme en de functie van T-cellen. Grote hoeveelheden factoren afkomstig van de tumormicro-omgeving, zoals hypoxie-geïnduceerde factor, groeifactor, interleukine-4, interleukine-10 en interferon-gamma, kunnen de expressie van CAT-2B (een kationische aminozuurtransporteur) en arginase in myeloïde suppressorcellen induceren.^[33][34] CAT-2B transporteert snel extracellulair L-arginine naar myeloïde suppressorcellen, waar het vervolgens wordt afgebroken tot ureum en L-ornithine onder katalyse van arginase.^[34] Argininedeficiëntie in de extracellulaire ruimte kan leiden tot verlies van de CD3ζ-keten en remming van de T-celproliferatie.^[35] Bij kankerpatiënten geven myeloïde suppressorcellen arginase af aan de extracellulaire omgeving, wat ook leidt tot het verbruik van extracellulaire L-arginine en op dezelfde manier de remming van T-cellen verder vergemakkelijkt.^[36] Opmerkelijk is dat myeloïde suppressiorcellen T-celinactivatie induceren door cel-tot-cel-overdracht van methylglyoxal naar T-cellen. Methylglyoxal werkt door cytosolisch L-arginine uit te putten en ook door L-arginine-bevattende eiwitten niet-functioneel te maken door glycatie.^[37] Bovendien kunnen myeloïde suppressorcellen cystine absorberen en het metaboliseren tot cysteïne. Vanwege het ontbreken van een neutrale aminozuurtransporter kunnen myeloïde suppressorcellen echter geen cysteïne exporteren naar de extracellulaire omgeving, wat leidt tot cysteïne tekort voor T-celactivering.^[38] Tryptofaanuitputting door indoleamine 2,3-dioxygenase in myeloïde suppressorcellen kan T-cel-autofagie en celdood induceren.^[39]

Myeloïde suppressorcellen scheiden talrijke reactieve zuurstofcomponenten en reactieve stikstofcomponenten uit om de T-celfunctie te verstoren. Verhoogde induceerbare stikstofoxidesynthase in myeloïde suppressorcellen metaboliseert L-arginine tot stikstofmonoxide en citrulline. Stikstofmonoxide induceert verschillende moleculaire blokkades in T-cellen, waaronder interferentie met interleukine 2-receptorsignalering en nitrering van T-celreceptoren die specifiek zijn voor peptiden die worden gevormd door myeloïde suppressorcellen.^[40][41] Reactieve zuurstofcomponenten omvatten zuurstofradicalen (zoals het superoxide-anion, ${\displaystyle O_{2}^{-\bullet }}$) en hydroxylgroepen. Radicalen en niet-radicalen (zoals waterstofperoxide, H₂O₂) worden in grote hoeveelheden gegenereerd door de NADPH-oxidase-isovorm (NOX-2) in myeloïde suppressorcellen. Reactieve zuurstofsoorten spelen niet alleen een belangrijke rol bij de oxidatieve stress van myeloïde suppressorcellen, maar katalyseren ook de nitrering van het T-celreceptor/CD8-complex om interacties tussen T-celreceptor/major histocompatibility complex en peptide te voorkomen.^[42] ${\displaystyle O_{2}^{-\bullet }}$ reageert snel met stikstofmonoxide om reactieve stikstofsoorten te produceren, zoals peroxynitriet, die nitrering/nitrosylering van T-celreceptor/CD8-complexen kunnen induceren en verder een verminderde peptideherkenning door het T-celreceptor/major histocompatibility complex kunnen veroorzaken.^[43][44] Meer specifiek induceren reactieve stikstofsoorten posttranslationele modificatie van CCL2, wat verantwoordelijk is voor een verminderde affiniteit van CCL2 voor zijn receptor, waardoor de rekrutering van tumor-infiltrerende T-cellen in tumorweefsels wordt geremd. Dit leidt echter niet tot een volledig verlies van de bloedcelfunctie, aangezien bloedcellen hogere niveaus van CCR2-expressie hebben dan cytotoxische T-cellen.^[45]

Adenosine speelt een rol in de myeloïde-afgeleide suppressie van T-cellen.^[46] Hypoxische tumorweefsels geven grote hoeveelheden adenosinetrifosfaat af in de extracellulaire ruimte, die onmiddellijk worden afgebroken tot adenosines. In dit proces zet de ectonucleotidase CD39 adenosinetrifosfaat om in adenosinedifosfaat en/of adenosinemonofosfaat, en katalyseert CD73 de vorming van adenosine uit adenosinemonofosfaat.^[47] Geaccumuleerde extracellulaire adenosines activeren downstreamsignaalroutes via adenosinereceptoren: A2AR, A2BR (beide worden over het algemeen geassocieerd met ernstige immunosuppressie), A1R en A3R. In de tumormicro-omgeving worden deze adenosinerge moleculen (CD39, CD73, A2AR en A2BR) over het algemeen tot expressie gebracht door tumorcellen, evenals door stroma- en immuuncellen, waardoor een positieve terugkoppeling ontstaat. Deze terugkoppeling genereert een constante stroom adenosinen, die niet alleen de ontwikkeling en het immunosuppressieve vermogen van myeloïde suppressorcellen bevorderen, maar ook de activiteit van kankerbestrijdende witte bloedcellen, waaronder T-cellen, dendritische cellen en NK-cellen, beïnvloeden.^[48]

Myeloïde suppressorcellen gebruiken verschillende methoden om het vervoer van T-cellen te veranderen. ADAM17 (disintegrine en metalloproteinase 17), tot expressie gebracht op myeloïde suppressorcellen, splitst direct het ectodomein van L-selectine (CD62L) op naïeve T-cellen, naïef: nog nooit in contact geweest met haar specifieke antigeen, om te voorkomen dat ze migreren naar perifere lymfeklieren en tumorlocaties.^[49] Downregulatie van CD44 en CD162 op T-cellen door stikstofmonoxide geproduceerd door M-type myeloïde suppressorcellen kan de invasie en weefselinfiltratie van T-cellen belemmeren.^[50] Stikstofmonoxide verlaagt de expressie van E-selectine op tumorvaten, waardoor het vervoer van T-cellen naar tumorweefsels wordt geremd.^[51]