Corticale thymusepitheelcel

Cortex en medulla van de thymus.
Het proces van positieve en negatieve selectie van T-cellen/thymocyten in de thymus. cTEC is in het geel weergegeven.

Corticale thymusepitheelcellen (Engels: Cortical thymic epithelial cells (cTECs)) komen voor in de thymus en spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van T-cellen.

Thymusweefsel is onderverdeeld in de cortex en medulla, en elk van deze twee compartimenten omvat een specifieke subgroep thymusepitheelcellen. cTECs bevinden zich in het buitenste deel, de cortex, die voornamelijk dient als ontwikkelingsplaats voor T-cellen. Voorlopercellen (thymocyten) van T-cellen ontstaan in het beenmerg, van waaruit ze via de bloedbaan naar de cortex migreren. Daar komen ze in contact met stromacellen, waaronder cTECs, die de micro-omgeving vormen die cruciaal is voor de proliferatie en ontwikkeling van T-cellen door de expressie van DLL4 (delta-achtige Notch-ligand 4), cytokinen zoals IL-7, TGF-β of stamcelfactor en chemokinen zoals CCL25, CXCL12 of CCRL1, enz.[1] Een essentieel onderdeel van de ontwikkeling van T-cellen is het proces genaamd VDJ-recombinatie, gemedieerd door RAG-recombinasen. Dit proces verandert op stochastische wijze de nucleotidesequenties van T-celreceptoren (TCR's) en geeft ze een diverse herkenningsspecificiteit. Dankzij dit proces kunnen T-cellen een breed scala aan pathogenen herkennen, maar ook lichaamseigen peptiden of zelfs TCR's die niet reageren op omgevingssignalen. De belangrijkste rol van thymusepitheelcellen is het testen of TCR's "functioneel" en "onschadelijk" zijn voor ons lichaam. Terwijl cTEC's de functionaliteit van TCR's controleren tijdens het proces dat positieve selectie wordt genoemd, presenteren medullaire thymusepitheelcellen (mTEC's), die zich in het binnenste deel van de thymus (medulla) bevinden, lichaamseigen peptiden op hun MHC-moleculen. Deze peptiden worden voornamelijk gegenereerd door het eiwit auto-immuun regulator (Aire). Dit doen ze om T-cellen met zelfreactieve TCR's te elimineren via processen van centrale tolerantie, zoals negatieve selectie, en het lichaam te beschermen tegen de ontwikkeling van auto-immuniteit.[2]

Ontwikkeling

cTECs en medullaire thymusepitheelcellen (mTECs) ontstaan uit het endoderm, meer specifiek uit de derde faryngeale zak[3], en er is aangetoond dat ze een gemeenschappelijke voorlopercel delen.[4][5] Belangrijk is dat mTECs tijdens hun ontwikkeling klassieke markers van cTECs bezitten, waaronder CD205[6] and β5t [7] en β5t [30], die volledig afwezig zijn in volwassen mTECs,[8] wat suggereert dat cTECs mogelijk nog een andere functie hebben, namelijk dat ze dienen als een reservoir van voorlopercellen voor mTECs. Verschillende studies met behulp van lineage tracing hebben inderdaad bevestigd dat cTEC-voorlopercellen[9] of zelfs volwassen cTECs[10][11] in staat zijn om mTECs te produceren.

Desalniettemin zijn er publicaties die suggereren dat er verschillende mTEC-voorloperpools bestaan[12][13] of die zelfs beweren dat cTECs en mTECs verschillende unipotente voorlopercellen bevatten.[14][15]

Positieve selectie van T-cellen

De belangrijkste functie van cTECs is het positief selecteren van die T-cellen die in staat zijn MHC-moleculen op hun oppervlak te herkennen en ermee te interageren.[16] Zodra thymocyten de thymuscortex binnenkomen, beginnen ze aan hun transformatie van een dubbelnegatief stadium (T-cel zonder oppervlakte-expressie van de co-receptoren CD4 en CD8) naar een dubbelpositief stadium (T-cel met oppervlakte-expressie van beide co-receptoren) dat een volledig gerecombineerde TCR tot expressie brengt.[17] Dit stadium ondergaat het bovengenoemde selectieproces.[18]

Overgang van dubbelpositief naar enkelpositief

Interactie tussen de TCR van een dubbelpositieve T-cel en een MHC I-molecuul leidt tot verlies van CD4-expressie en de dubbelpositieve T-cel wordt een CD8 enkelpositieve T-cel; omgekeerd leidt binding aan een MHC II-molecuul tot de ontwikkeling tot een CD4 enkelpositieve T-cel.[19] Er werd ook beschreven dat CD8/CD4-restrictie wordt beïnvloed door transcriptiefactoren Runx3, in het geval van CD8-restrictie,[20] en Th-POK[21], die de ontwikkeling naar de T-helpercellijn stuurt en de expressie van Runx3 onderdrukt.[22] Meer dan 90% van de dubbelpositieve T-cellen is niet in staat deze interactie te bereiken en sterft door verwaarlozing en worden gefagositeerd door aanwezige macrofagen.[23]

Cortex-medulla-migratie

Naast de overgang van dubbelpositief naar enkelpositief, triggert de TCR-MHC-interactie ook de expressie van CCR7, een chemokine-receptor die de chemokines CCL19 en CCL21 herkent, die grotendeels worden geproduceerd door mTECs in de medulla, en positief geselecteerde T-cellen beginnen via hun gradiënt naar de medulla te migreren.[24][25]

Unieke proteolytische routes

Het is nog niet volledig duidelijk of de aanwezigheid van peptide-liganden op MHC-moleculen van cTECs een rol speelt bij positieve selectie. Het is echter waarschijnlijk dat deze peptide-MHC-complexen uniek zijn en verschillen van de eigen peptiden die door mTECs worden afgescheiden, aangezien cTECs unieke proteolytische routes hebben ontwikkeld. Er is inderdaad enig bewijs dat zich richt op unieke cTEC-peptide-liganden,[26][27][28] maar een meer systematische karakterisering ervan is nog steeds nodig.

Thymoproteasoom (β5t)

Het enzymatische mechanisme voor de verwerking en presentatie van MHC I-antigenen in cTECs omvat het thymoproteasoom, dat wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van de β5t-subeenheid gecodeerd door het Psmb11-gen.[29] Uitschakeling van dit gen leidde slechts tot een lichte vermindering van de positieve selectie van cytotoxische T-cellen , maar het TCR-repertoire van deze cellen bleek beperkt te zijn[30] en ze vertoonden verminderde immunologische eigenschappen, zoals een slechte antigeenrespons en het niet in stand houden van een naïeve populatie in de periferie.[31] Er werd aangetoond dat de β5t-subeenheid de chymotrypsine-achtige activiteit van thymoproteasomen vermindert, wat resulteert in de generatie van peptiden met een lage affiniteit.[29] Deze bevinding werd bevestigd door een onderzoek dat zich richtte op de eigenschappen van door thymoproteasomen geknipte peptiden.[28] Belangrijk is dat interacties met een lage affiniteit worden beschouwd als het resultaat van positieve selectie, terwijl interacties met een hoge affiniteit typisch zijn voor negatieve selectie en interactie met mTECs.[16]

Cathepsine L

De verwerking en afscheiding van MHC II in cTECs maakt gebruik van verschillende proteolytische routes, waaronder cathepsine L, gecodeerd door het Ctsl-gen. Cathepsine S, dat door de meeste antigeenpresenterende cellen samen met mTECs wordt geproduceerd, is afwezig in cTECs.[32] Cathepsine L splitst niet alleen de invariante keten (een polypeptide dat een cruciale rol speelt bij antigeenpresentatie) zoals andere cathepsinen, maar er is ook aangetoond dat het peptiden splitst voor MHC II-afscheiding en de pool van unieke peptide-liganden van cTECs vergroot.[33] Ctsl-knockoutmuizen vertoonden een ernstige vermindering van de frequentie en het repertoire van T-helpercellen en een verstoring van de afbraak van de invariante keten.[32] Een andere studie toonde aan dat de vermindering van het T-celrepertoire niet werd veroorzaakt door de afwezigheid van afbraak van de invariante keten, maar eerder door veranderingen in het repertoire van door cathepsine L gesplitste peptiden.[33]

Thymusspecifieke serineprotease

Thymusspecifieke serineprotease is een ander cTEC-specifiek enzym, gecodeerd door het Prss16-gen, dat ook betrokken is bij de verwerking van MHC II-peptiden.[34] Prss16-knockoutmuizen vertoonden een verminderd repertoire aan positief geselecteerde T-helpercellen.[35]

Macroautofagie

Een gemeenschappelijk kenmerk van cTECs en mTECs is constitutieve macroautofagie.[36] Dit proces omvat het opnemen van een deel van het cytoplasma dat organellen en vesikels bevat in een autofagosoom dat fuseert met late endosomen of lysosomen, waarna de inhoud tot kleine peptiden wordt verwerkt.[37] cTECs en mTECs gebruiken deze endogene route voor MHC II-afscheiding tijdens selectieprocessen, in plaats van de gebruikelijke opname van exogene peptiden. Exogeen is elk materiaal dat aanwezig en actief is in een individueel organisme of levende cel, maar dat van buiten dat organisme afkomstig is.

Muizen met een deficiënte macroautofagie, met name in de thymus, vertoonden een verminderd aantal en repertoire aan T-helpercellen.[38]

Zie de categorie Cortical thymic epithelial cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.