Tumorgeassocieerde macrofaag

Tumorgeassocieerde macrofagen (pijlen) bij borstkanker.
a Elektronenmicroscopie van het ultracentrifugatiepellet uit serum toont de karakteristieke bolvormige vorm en grootte (50–100 nm) van exosomen.

Tumorgeassocieerde macrofagen (TAMs) zijn een klasse immuuncellen die in grote aantallen aanwezig zijn in de micro-omgeving van kankers. Ze spelen een belangrijke rol bij kankergerelateerde ontstekingen. Het is bekend dat macrofagen afkomstig zijn van monocyten afkomstig uit het beenmerg (monocyt-afgeleide macrofagen) of dooierzakvoorlopercellen (in weefsel residerende macrofagen), maar de exacte oorsprong van TAMs in menselijke tumoren moet nog worden opgehelderd.[1] De samenstelling van monocyt-afgeleide macrofagen en in weefsel residerende macrofagen in de tumormicro-omgeving hangt af van het type, stadium, de grootte en de locatie van de tumor. Daarom is voorgesteld dat de identiteit en heterogeniteit van TAMs het resultaat is van interacties tussen tumor-afgeleide, weefselspecifieke en ontwikkelingssignalen.[2]

Tumorgeassocieerde macrofagen zijn een centraal onderdeel in de sterke link tussen chronische ontsteking en kanker, en worden naar de tumor gerekruteerd als reactie op kanker-geassocieerde ontsteking.[3]] Hun trage NF-κB-activering zorgt voor de sluimerende ontsteking die bij kanker wordt gezien.[4] In tegenstelling tot normale macrofagen, missen tumorgeassocieerde macrofagen cytotoxische activiteit.[4]

Tumorgeassocieerde macrofagen worden geassocieerd met het gebruik van exosomen om invasiepotentiërende microRNA in kankercellen af te leveren, met name in borstkankercellen.[5][6] Exosomen, variërend in grootte van 30 tot 150 nanometer,[7] zijn membraangebonden extracellulaire vesikels (EV's) die worden geproduceerd in de meeste eukaryotische cellen.

Functie

Hoewel er enige discussie is, suggereert het meeste bewijs dat TAMs een tumorbevorderend fenotype hebben. TAMs beïnvloeden de meeste aspecten van de tumorcelbiologie en veroorzaken pathologische verschijnselen, waaronder tumorcelproliferatie, tumorangiogenese, invasie en metastasering, immunosuppressie en geneesmiddelresistentie.[8][9]

Functies van TAM.

Tumorgeassocieerde macrofagen zijn kenmerkend voor hun protumorale functies, zoals het bevorderen van de beweeglijkheid van kankercellen, metastasering en angiogenese[10] en hun vorming is afhankelijk van micro-omgevingsfactoren die aanwezig zijn in zich ontwikkelende tumoren.[11] TAMs produceren immunosuppressieve cytokinen zoals IL-10, TGF-β en PGE2, zeer kleine hoeveelheden NO of ROI en lage niveaus van inflammatoire cytokinen (IL-12, IL-1β, TNFα, IL-6).[12] Het vermogen van TAMs om tumor-geassocieerde antigenen te vormen is verminderd, evenals de stimulatie van de antitumorfuncties van T- en NK-cellen. Ook zijn TAMs niet in staat tumorcellen te lyseren.[11] Het richten op TAM kan een nieuwe therapeutische strategie tegen kanker zijn, zoals is aangetoond door de toediening van middelen die de rekrutering en distributie van TAMs veranderen,[13] bestaande TAMs uitputten,[14] of de heropvoeding van TAMs van een M2- naar een M1-fenotype induceren.[15][16]

Angiogenese

Tumorangiogenese is het proces waarbij een tumor nieuwe bloedvaten vormt om de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof te behouden en groter te worden dan enkele millimeters. De vorming van bloedvaten vergemakkelijkt ook de ontsnapping van kwaadaardige cellen naar de bloedsomloop en het ontstaan van metastasen. Een van de belangrijkste tumorbevorderende mechanismen van TAMs is de secretie van krachtige pro-angiogene factoren. De meest tot expressie gebrachte en goed gekarakteriseerde angiogene factor die door TAMs wordt geproduceerd, is de vasculaire-endotheelcelgroeifactor A (VEGF-A).[17] TAMs hopen zich op in hypoxische delen van de tumor, wat de expressie induceert van hypoxie-induceerbare factoren (HIF-1) die de VEGF-expressie reguleren. Naast de productie van VEGF-A is aangetoond dat TAMs de VEGF-A-concentratie moduleren via de activiteit van matrixmetalloprotease (MMP)-9[18] en door de productie van WNT7B, dat endotheelcellen aanzet tot de productie van VEGF-A.[19]

Naast VEGF-A scheiden TAMs de pro-angiogene factoren tumornecrosefactor α (TNF-α), basische fibroblastgroeifactor, urokinase-type plasminogeenactivator, adrenomedulline en semaforine 4D uit.[17] Bovendien zetten door TAMs geproduceerde cytokinen tumorcellen aan tot de productie van pro-angiogene factoren, waardoor ze samenwerken om de angiogene schakelaar aan te zetten.

Een klasse TAMs die Tie2 tot expressie brengen, blijkt tumorangiogenese te induceren.[20] Tie2+ TAMs binden zich aan bloedvaten via angiopoëtine-2, geproduceerd door endotheelcellen, en activeren angiogenese via paracriene signalering. Wanneer angiopoëtine-2 gebonden is, verhogen deze TAMs de expressie van meer angiogene factoren, zoals thymidinefosforylase en cathepsine B. Angiopoëtine-2 zorgt er ook voor dat Tie2+ TAMs de T-celregulerende factoren interleukine (IL-10 en chemokine (C-C-motief) ligand (CCL) 17 tot expressie brengen; deze factoren beperken de proliferatie van T-cellen en verhogen de expansie van regulatoire T-cellen, waardoor tumorcellen immuunreacties kunnen ontwijken.[21]

Tumorlymfangiogenese is nauw verwant aan tumorangiogenese, en er is substantieel bewijs dat factoren die door TAMs worden geproduceerd, met name die van de VEGF-familie en hun receptor-tyrosinekinasen, verantwoordelijk zijn voor deze relatie.[22][23] In zuurstofarme gebieden van een tumor veranderen mononucleaire myeloïde suppressorcellen (M-MDSC) snel in tumorgeassocieerde macrofagen. Bovendien versterkt de kruisspraak tussen M-MDSCs en andere macrofagen de protumoractiviteiten van TAMs.[24]

Immuniteitonderdrukking

Een van de belangrijkste functies van TAMs is het onderdrukken van de T-cel-gemedieerde antitumor immuunrespons. Genexpressieanalyse van muismodellen van borstkanker en fibrosarcoom toont aan dat TAMs immunoonderdrukkende transcriptieprofielen hebben en factoren zoals IL-10 en TGF-β tot expressie brengen.[4][25] Bij mensen is aangetoond dat TAMs de T-celfunctie direct onderdrukken of zelfs hun directe celdood veroorzaken door oppervlaktepresentatie van geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1) bij hepatocellulair carcinoom[26] of glioblastoom[27] en B7-homologen bij ovariumcarcinoom,[28] die respectievelijk geprogrammeerde celdood-eiwit 1 (PD-1) en cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4 (CTLA-4) op T-cellen activeren. Bij zowel muizen als mensen is aangetoond dat TAMs die T-celimmunoglobuline en mucine-domein bevattende-3 (TIM-3) en V-domein Ig-suppressor van T-celactivering (VISTA) co-expressie vertonen, de resistentie tegen immunotherapie bevorderen en immunogene celdood (ICD) remmen.[29] Remmende signalen naar PD-1 en CTLA-4 zijn immuuncontrolepunten, en binding van deze remmende receptoren door hun liganden voorkomt T-celreceptorsignalering, remt de cytotoxische functie van T-cellen en bevordert T-celapoptose.[2][30] HIF-1α induceert ook TAMs om de T-celfunctie te onderdrukken via arginase-1, maar het mechanisme waarmee dit gebeurt is nog niet volledig begrepen.[31] Onlangs is Siglec-15 ook geïdentificeerd als een immuunonderdrukkend molecuul dat uitsluitend op TAMs tot expressie komt en een potentieel therapeutisch doelwit zou kunnen zijn voor kankerimmunotherapie.[32] CD24 op kankercellen interageert met het Siglec-10, dat tot expressie komt in tumorgeassocieerde macrofagen, om immuunontwijking van tumorcellen in eierstok- en borstkanker te vergemakkelijken.[33]

Subtypen

TAMs zijn historisch gezien beschreven als vallend in twee categorieën: M1- en M2-macrofagen. Het gebruik van het begrip M1/M2-polarisatie heeft echter geleid tot verwarrende terminologie, aangezien M1/M2 worden gebruikt om volwassen macrofagen te beschrijven, maar het activeringsproces is complex en omvat veel verwante cellen in de macrofaagfamilie. Bovendien is, met recent bewijs dat macrofaagpopulaties weefsel- en tumorspecifiek zijn,[2] voorgesteld dat het classificeren van macrofagen, inclusief TAMs, als behorend tot een van twee afzonderlijke stabiele subgroepen, onvoldoende is.[34] In plaats daarvan zouden TAMs beschouwd moeten worden als bestaande op een spectrum. Uitgebreidere classificatiesystemen die rekening houden met de dynamische aard van macrofagen zijn voorgesteld,[2] maar zijn niet overgenomen door de immunologische onderzoeksgemeenschap.

Klinische betekenis

Bij veel tumortypen is aangetoond dat de TAM-infiltratie een significante prognostische waarde heeft. TAMs zijn in verband gebracht met een slechte prognose bij borstkanker, eierstokkanker, glioom en lymfoom; een betere prognose bij darm- en maagkanker, en zowel een slechte als een betere prognose bij long- en prostaatkanker.[35][29]

Klinisch gezien werd bij 128 patiënten met borstkanker vastgesteld dat patiënten met meer M2-tumorgeassocieerde macrofagen tumoren van hogere graad, een hogere microvatdichtheid en een slechtere algehele overleving hadden. Patiënten met meer M1-tumorgeassocieerde macrofagen vertoonden het tegenovergestelde effect.[36][37]

Geneesmiddelen

CSF1R-remmers zijn ontwikkeld als een mogelijke route om de aanwezigheid van TAMs in de tumormicro-omgeving te verminderen.[38] Sinds 2017 bevinden CSF1R-remmers die zich momenteel in een vroeg stadium van klinische studies bevinden zich onder andere in Pexidartinib, PLX7486, ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, Emactuzumab, AMG820, IMC-CS4, MCS110 en Cabiralizumab.[39][40][41][42] CSF1R-remmers zoals PLX3397 blijken ook de distributie van TAMs door de tumor te veranderen en de verrijking van het klassiek geactiveerde M1-achtige fenotype te bevorderen.[43][44]

Andere benaderingen om de tumorrespons op chemotherapieën te verbeteren die in preklinische modellen zijn getest, omvatten het blokkeren van de werving van macrofagen naar de tumorlocatie, het repolariseren van TAMs en het bevorderen van TAM-activering.[45] Resterende uitdagingen bij het aanpakken van TAMs omvatten het bepalen of het in combinatietherapieën gericht moet zijn op uitputting of repolarisatie, en voor welke tumortypen en in welk tumorstadium TAM-gerichte therapie effectief is.[45] Repolarisatie van TAMs van een M2- naar M1-fenotype door middel van medicamenteuze behandelingen heeft aangetoond de tumorgroei te kunnen controleren,[45] Re-polarization of TAMs from a M2 to M1 phenotype by drug treatments has shown the ability to control tumor growth,[46][29] ook in combinatie met checkpointremmertherapie.[44][29]

Zie de categorie Tumor-associated macrophage van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.