Intra-epitheliale lymfocyt
_and_LAIR1_(green)_in_the_control_small_intestine-IELs.png)
Intra-epitheliale lymfocyten (Engels: Intraepithelial lymphocyte (IELs)) zijn lymfocyten die zich bevinden in de epitheellaag van de slijmvliezen van zoogdieren, zoals het maag-darmstelsel en het voortplantingssysteem.[1] In tegenstelling tot andere T-cellen hebben IEL's echter geen priming nodig. Bij contact met antigenen scheiden ze onmiddellijk cytokinen uit en doden ze geïnfecteerde doelcellen. In het maag-darmkanaal maken ze deel uit van het darmgeassocieerd lymfoïde weefsel (GALT).[2]
IEL's in het maag-darmstelsel zijn langlevende, resistente effectorcellen die verspreid zijn over de gehele lengte van de darm, waar ze patrouilleren in de ruimte tussen intestinale epitheelcellen en het basaal membraan (de intra-epitheliale ruimte). Het epitheel van de dunne darm bevat ongeveer 1 IEL per 10 enterocyten.[3] Door hun constante blootstelling aan antigenen aan de mucosale barrière hebben ze unieke, antigeen-geactiveerde fenotypes en brengen ze constant CD103 (αE-integrine) tot expressie, wat verschilt van de conventionele T-cellen in de darm.[3] IEL's zijn voornamelijk T-cellen met een mix van subtypen. Ze worden onderverdeeld in twee groepen: conventionele en onconventionele IEL's.[4]
Bij muizen worden beide groepen in vrijwel gelijke mate behouden.[5] Bij mensen bestaat de meerderheid van de IEL's uit alfa-bèta T-cellen. 15% van de IEL's zijn gamma-delta-T-cellen en vertegenwoordigen dus een klein deel van de menselijke IEL's. IEL's nemen echter aanzienlijk toe onder bepaalde omstandigheden, zoals coeliakie.[1]
Fenotype
De meeste IEL's (80%) zijn CD3+, en meer dan 75% hiervan brengt ook CD8 tot expressie. IEL's kunnen worden onderverdeeld in twee belangrijke subgroepen op basis van hun CD8-cor-eceptorexpressie.[5] Eén subgroep van IEL's brengt doorgaans de activatiemarker CD8αα tot expressie en sommige IEL's brengen de CD8αβ+-marker tot expressie (CD8αβ bevordert T-celreceptor-activering, terwijl CD8αα T-celreceptor-signalen onderdrukt).
Bij zowel mensen als muizen brengen IEL's hogere niveaus van CD103, activatiemarker CD69, granzyme B en perforine cytolytische granules tot expressie. De CD25-expressie is lager in vergelijking met effector T-geheugencellen.[6][7]
CD8αα
Expressie van CD8αα is een belangrijke fenotypische marker van IEL's, maar niet alle IEL's-subpopulaties brengen dit molecuul tot expressie. CD8αα-homodimeer is een alternatieve isovorm voor het klassieke CD8αβ-heterodimeer, dat tot expressie komt op conventionele cytotoxische T-cellen. CD8αα wordt voornamelijk tot expressie gebracht door effectorcellen of cellen met gerijpte antigenen in de darm. Dit molecuul kan MHC I binden, maar in tegenstelling tot de functie van CD8αβ vermindert CD8αα de gevoeligheid van de T-celreceptor voor antigenen. Bij de herkenning van MHC I fungeert CD8αα dus als een repressor van activering.[8]
CD8αα kan ook het thymusleukemie (TL)-antigeen herkennen, een niet-klassiek MHC I-molecuul dat tot expressie komt in de thymus en het darmepitheel. De interactie tussen TL en CD8αα zorgt niet voor de migratie van IEL's in het epitheel, maar is wel belangrijk voor het moduleren van de immuunrespons van IEL's.[9] Er is gesuggereerd dat kruispraat tussen TL en CD8αα de overleving en proliferatie van IEL's zou kunnen reguleren.[8] Nauwkeuriger gezegd voorkomt TL de proliferatie van IEL's wanneer er sprake is van gelijktijdige aanwezigheid van zwakke T-celreceptor-stimulatie.[9]
Ontwikkeling
Geïnduceerde IEL's (TCRαβ+ CD8αβ+) worden gegenereerd door Th0-cellen tijdens een immuunrespons. TCRαβ+ CD8αα (natuurlijke IEL's)-cellen differentiëren in de thymus.[6][10] TCRαβ+ T-cellen zijn cellen die TCRαβ tot expressie brengen.
Ontwikkeling en cytolytische activering zijn onafhankelijk van levende micro-organismen, maar ze worden cytolytisch als reactie op de exogene antigene stoffen, met uitzondering van levende micro-organismen in de darm. IEL-T-cellen verkrijgen hun geactiveerde geheugenfenotype postthymisch, als reactie op antigenen die in de periferie worden aangetroffen.[11]
Functie
Hun rol in het immuunsysteem is cruciaal omdat IEL's een eerste verdedigingslinie vormen bij deze uitgebreide barrière met de buitenwereld. Alle IEL-T-cellen zijn antigeen-ervaren T-cellen, die doorgaans een cytotoxisch functioneel fenotype vertonen. IEL's bemiddelen antigeenspecifieke vertraagde-type hypersensitiviteitsreacties (DTH), vertonen virusspecifieke cytotoxische T-cel-functie, vertonen een natural killer (NK-cel)-achtige activiteit en produceren een lokale graft-versus-hostreactie (GVHR) bij overdracht naar semi-allogene gastheren. IEL's zijn ook in staat om een verscheidenheid aan cytokinen te produceren die kenmerkend worden geproduceerd door Th1- en Th2-type cellen en die ook kunnen helpen bij B-celreacties.[6][10][11]
Een verhoogde IEL-populatie, zoals vastgesteld door middel van biopsie, duidt doorgaans op aanhoudende ontsteking in het slijmvlies. Bij ziekten zoals coeliakie is een verhoogde IEL-waarde in de dunne darm een van de vele specifieke markers.[1] IEL's hebben een verhoogde geactiveerde status die kan leiden tot ontstekingsziekten zoals inflammatoire darmziekten, de ontwikkeling en progressie van kanker kan bevorderen,[12] of kwaadaardige cellen kunnen worden in enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom, een lymfoom dat een complicatie is van coeliakie.[13][14]
Verhoogde IEL-populaties kunnen ook een marker zijn voor de ontwikkeling van neoplasie in het weefsel, zoals gevonden bij baarmoederhalskanker en prostaatkanker, evenals bij sommige darmkankers, met name die geassocieerd met het hereditair 'non-polyposis'-colorectaal carcinoom (erfelijke niet-polyposis darmkanker (HNPCC)).[15] IEL's zelf kunnen, wanneer ze chronisch geactiveerd zijn, mutaties ondergaan die kunnen leiden tot maligne lymfoom.[16]
Classificatie
IEL's kunnen worden onderverdeeld in verschillende subpopulaties op basis van de expressie van moleculaire markers, voornamelijk de expressie van T-celreceptor en CD8αα, en de oorsprong.
TCR− IEL's
IEL's die geen TCR tot expressie brengen.
Aangeboren lymfoïde cel-achtige IEL's
Aangeboren lymfoïde cellen vertonen eigenschappen van NK-cellen. Bij mensen zijn ze in aantal verhoogd tijdens de ziekte van Crohn en bij muizen zijn ze ziekteverwekkend tijdens colitis.[4]
iCD8α
Deze aangeboren lymfocyten brengen homodimeer CD8αα en CD3 tot expressie en ontwikkelen zich buiten de thymus. Ze hebben cytotoxische en fagocyterende eigenschappen, brengen MHC II tot expressie en kunnen daardoor antigenen presenteren aan conventionele CD4+ T-cellen. iCD8α beschermt tegen bacteriële infecties en bevordert colitis.[3]
TCR−iCD3+CD8αα− IEL's
Deze cellen lijken sterk op de iCD8α-populatie en het is onduidelijk of dit een andere subset cellen is of slechts voorlopers van iCD8α.[3]
Geïnduceerde T-celreceptor+ IEL's
Ook wel conventionele IEL's genoemd, brengen TCRαβ samen met CD4 of CD8αβ tot expressie en zijn afkomstig van met antigeen in aanraking gekomen T-cellen die zich in de intra-epitheliale ruimte nestelen. In tegenstelling tot natuurlijke IEL's zijn geïnduceerde IEL's het resultaat van MHCI-beperkte CD8αβ of MHCII-beperkte naïeve T-helpercellen die een verdere post-thymische differentiatie ondergaan. Deze cellen brengen activatiemarkers (CD44, CD69) tot expressie en in tegenstelling tot natuurlijke T-celreceptor+ IEL's CD2, CD5, CD28, LFA-1 en Thy1. Na binnendringing in het darmepitheel kunnen deze cellen ook CD8αα tot expressie brengen.[4][3]
TCRαβ+CD4+ IEL's
TCRαβ+ CD4+ IEL's ontstaan uit conventionele perifere CD4+ T-cellen. Deze cellen migreren naar het darmepitheel als effectorcellen of in het weefsel aanwezige T-geheugencellen.
Bij muizen kan tot 50% van deze IEL's CD8αα-homodimeer tot expressie brengen, dat ze in het darmepitheel verkrijgen na externe stimuli zoals TGF-β, IFN-γ, IL-27 en retinoïnezuur. De functie van TCRαβ+ CD4+ CD8αα+ IEL's is onduidelijk. Hoewel ze granzymen tot expressie brengen en cytolytische eigenschappen hebben, is gesuggereerd dat ze ook regulerende eigenschappen kunnen hebben in de context van chronische darmontsteking.[3][17]
TCRαβ+CD8αβ+ IEL's
Deze IEL's ontstaan uit perifeer geactiveerde conventionele CD8+ T-cellen en dringen door tot het darmepitheel, waar ze functioneren als effector- of geheugencellen. Ze produceren continu integrine β7, granzyme B, CD103 en CD69 en produceren lagere hoeveelheden TNF-α en IFN-γ in tegenstelling tot de conventionele CD8+ T-cellen.[4]
Sommige van deze cellen brengen ook CD8αα-homodimeer tot expressie en kunnen pathogeen zijn tijdens coeliakie bij mensen.[3]
Dubbelpositieve (DP) TCRαβ+CD4+CD8αα+ IEL's
Deze DP IEL's vormen een subset van geïnduceerde IEL's, namelijk CD4+ IEL's met enkele functies van CD8+ IEL's. Onder fysiologische omstandigheden is hun aantal in de darm zeer klein. Tijdens de darmontsteking nemen de niveaus van DP IEL's aanzienlijk toe.[18]
DP IEL's ontwikkelen zich onafhankelijk van de thymus en in tegenstelling tot natuurlijke IEL's nemen deze cellen toe met de leeftijd, vooral wanneer ze worden blootgesteld aan exogene antigenen. Hun migratie naar het darmepitheel is voornamelijk afhankelijk van de bacteriën in de darm en de voedingsantigenen.[18] Exogene antigenen zijn antigenen die van buitenaf het lichaam zijn binnengedrongen, bijvoorbeeld via inhalatie, inname of injectie.
De inductie van DP IEL's wordt aangestuurd door transcriptionele regulatie. Tijdens de ontwikkeling van IEL's downreguleren CD4+ T-cellen thymic positive regulatory Krüppel-like factor (ThPOK) en beginnen in plaats daarvan Runx3 transcriptiefactor te produceren, omdat CD4+CD8aa+IEL's een lage ThPOK-expressie hebben, terwijl de expressie van Runx3 zeer hoog is. Een T-bet-inducerende omgeving is ook vereist voor de upregulatie van Runx3, waarschijnlijk met IFN-y, IL-27, IL-15 en retinoïnezuur (RA).[19] RA heeft het vermogen om de expressie van de intetsine-homing receptoren te induceren, zoals α4β7-integrine en CC-chemokine receptor 9 (CCR9).[20] Een andere transcriptiefactor die verantwoordelijk is voor de inductie van DP IEL's is de AhR. AhR is een ligand-afhankelijke transcriptiefactor en de activering ervan is verantwoordelijk voor de downregulatie van ThPOK. AhR wordt geactiveerd door indool-metabolieten van tryptofaan die worden geïnduceerd door microbiota, zoals Lactobacillus reuteri.[21] Daarom is de inductie van DP IEL's afhankelijk van de samenstelling van de microbiota en het dieet.
De functie van CD4CD8aa IEL's is te danken aan hun CD8-fenotype en granzyme B-expressie om binnendringen van pathogenen te voorkomen en de integriteit van de darmwand te behouden. Hun CD4-fenotype is verantwoordelijk voor de secretie van IL-10 en TGF-β, wat Th1-geïnduceerde ontstekingen in de darm voorkomt. Hun rol kan daarom complementair zijn aan die van regulatoire T-cellen.[18][22]
DP IEL's spelen waarschijnlijk een rol in de intestinale homeostase vanwege hun immunosuppressieve functie. Maar vanwege hun cytotoxische reacties spelen ze mogelijk een belangrijke rol in het pathologische proces van IBD.[18]
Natuurlijke T-celreceptor+ IEL's
Ook wel onconventionele IEL's genoemd, ze brengen TCRαβ of TCRγδ tot expressie en brengen geen CD4 of CD8αβ tot expressie, maar wel CD8αα-homodimeren. In tegenstelling tot geïnduceerde TCR+ IEL's ontbreekt de expressie van CD2, CD5, CD28, LFA-1 en Thy1.[4]
TCRαβ+ IEL's
Bij muizen komen deze IEL's het meest voor bij de geboorte en met de leeftijd neemt hun aantal af. Bij mensen zijn deze cellen aanwezig tijdens de zwangerschap, maar zeer zeldzaam op volwassen leeftijd. TCRαβ+ IEL's ontwikkelen zich in de thymus, waar ze agonist-positieve selectie ondergaan en daardoor zelfreactief zijn. Desondanks hebben ze regulerende eigenschappen en beschermen ze tegen colitis in dierproeven. Deze cellen worden beïnvloed door normale intestinale microbiota en vitamine D. De NOD2-receptor, tot expressie gebracht door antigeenpresenterende cellen en epitheelcellen in de darm, herkent microben en activeert de productie van IL-15-cytokine, wat TCRαβ+CD8αα+ IEL's bevordert.[3]
TCRγδ+ IEL's
TCRγδ+ IEL's ontwikkelen zich buiten de thymus en hun onderhoud en functie in het darmepitheel wordt beïnvloed door een interactie met enterocyten. Bovendien kunnen ze door het epitheel migreren met behulp van interacties met epitheelcellen.[23] De meeste van deze cellen brengen Vγ7 tot expressie bij muizen en Vγ4 bij mensen. Hun functie ligt in de bescherming van de darmbarrière tegen pathogenen vroeg in de infectie en later beëindigen ze de ontsteking en beschermen ze de barrière tegen weefselschade. Het mechanisme is niet duidelijk, maar TCRγδ+ IEL's hebben cytotoxische eigenschappen en kunnen cytokinen produceren zoals TGF-β, TNF-α, IFN-γ, IL-13 en IL-10 en antimicrobiële peptiden, die allemaal kunnen bijdragen aan de diverse functies.[3]
Vergelijkbare functies zijn gevonden in de context van colitis, waar deze cellen in het begin een pathogene rol lijken te spelen, terwijl ze later het epitheel beschermen tegen weefselschade.[17]
- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Intraepithelial lymphocyte op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- 1 2 3 Hopper AD, Hurlstone DP, Leeds JS, McAlindon ME, Dube AK, Stephenson TJ, Sanders DS (November 2006). The occurrence of terminal ileal histological abnormalities in patients with coeliac disease. Digestive and Liver Disease 38 (11): 815–819. PMID 16787773. DOI: 10.1016/j.dld.2006.04.003.
- ↑ DeFranco AL, Locksley RM, Robertson M (2007). The Immune Response in Infection and Inflammatory Disease. New Science Press, London, 218–219. ISBN 978-0-19-920614-8.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (April 2018). Intestinal Intraepithelial Lymphocytes: Sentinels of the Mucosal Barrier. Trends in Immunology 39 (4): 264–275. PMID 29221933. PMC 8056148. DOI: 10.1016/j.it.2017.11.003.
- 1 2 3 4 5 McDonald BD, Jabri B, Bendelac A (August 2018). Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nature Reviews. Immunology 18 (8): 514–525. PMID 29717233. PMC 6063796. DOI: 10.1038/s41577-018-0013-7.
- 1 2 Sheridan BS, Lefrançois L (December 2010). Intraepithelial lymphocytes: to serve and protect. Current Gastroenterology Reports 12 (6): 513–521. PMID 20890736. PMC 3224371. DOI: 10.1007/s11894-010-0148-6.
- 1 2 3 Mayassi T, Jabri B (September 2018). Human intraepithelial lymphocytes. Mucosal Immunology 11 (5): 1281–1289. PMID 29674648. PMC 6178824. DOI: 10.1038/s41385-018-0016-5.
- ↑ Lambolez F, Mayans S, Cheroutre H (2013). eLS. American Cancer Society. DOI:10.1002/9780470015902.a0001197.pub3, "Lymphocytes: Intraepithelial". ISBN 9780470015902.
- 1 2 Cheroutre H, Lambolez F (February 2008). Doubting the TCR coreceptor function of CD8alphaalpha. Immunity 28 (2): 149–159. PMID 18275828. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.01.005.
- 1 2 Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (November 2010). TL and CD8αα: Enigmatic partners in mucosal immunity. Immunology Letters 134 (1): 1–6. PMID 20850477. PMC 2967663. DOI: 10.1016/j.imlet.2010.09.004.
- 1 2 Sim GK (1 januari 1995). Intraepithelial lymphocytes and the immune system. DOI:10.1016/s0065-2776(08)60622-7, 297–343. ISBN 9780120224586.
- 1 2 Sjabloon:Cite encyclopedia
- ↑ Cheroutre H (1 januari 2015). Mucosal Immunology, Fourth. Academic Press. DOI:10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5, "Chapter 35 - Intraepithelial TCRαβ T Cells in Health and Disease", 733–748. ISBN 9780124158474.
- ↑ Ondrejka S, Jagadeesh D (December 2016). Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma. Current Hematologic Malignancy Reports 11 (6): 504–513. PMID 27900603. DOI: 10.1007/s11899-016-0357-7.
- ↑ Chander U, Leeman-Neill RJ, Bhagat G (August 2018). Pathogenesis of Enteropathy-Associated T Cell Lymphoma. Current Hematologic Malignancy Reports 13 (4): 308–317. PMID 29943210. DOI: 10.1007/s11899-018-0459-5.
- ↑ Bellizzi AM, Frankel WL (November 2009). Colorectal cancer due to deficiency in DNA mismatch repair function: a review. Advances in Anatomic Pathology 16 (6): 405–417. PMID 19851131. DOI: 10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc.
- ↑ Meresse B, Malamut G, Cerf-Bensussan N (June 2012). Celiac disease: an immunological jigsaw. Immunity 36 (6): 907–919. PMID 22749351. DOI: 10.1016/j.immuni.2012.06.006.
- 1 2 Ma H, Qiu Y, Yang H (February 2021). Intestinal intraepithelial lymphocytes: Maintainers of intestinal immune tolerance and regulators of intestinal immunity. Journal of Leukocyte Biology 109 (2): 339–347. PMID 32678936. PMC 7891415. DOI: 10.1002/JLB.3RU0220-111.
- 1 2 3 4 Park Y, Moon SJ, Lee SW (January 2016). Lineage re-commitment of CD4CD8αα intraepithelial lymphocytes in the gut. BMB Reports 49 (1): 11–17. PMID 26592937. PMC 4914207. DOI: 10.5483/BMBRep.2016.49.1.242.
- ↑ Reis BS, Hoytema van Konijnenburg DP, Grivennikov SI, Mucida D (August 2014). Transcription factor T-bet regulates intraepithelial lymphocyte functional maturation. Immunity 41 (2): 244–256. PMID 25148025. PMC 4287410. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.017.
- ↑ Iwata M, Hirakiyama A, Eshima Y, Kagechika H, Kato C, Song SY (October 2004). Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells. Immunity 21 (4): 527–538. PMID 15485630. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.08.011.
- ↑ Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD, Di Luccia B, Ahern PP, Merriman J, Cortez VS, Caparon MG, Donia MS, Gilfillan S, Cella M, Gordon JI, Hsieh CS, Colonna M (August 2017). Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells. Science 357 (6353): 806–810. PMID 28775213. PMC 5687812. DOI: 10.1126/science.aah5825.
- ↑ Sujino T, London M, Hoytema van Konijnenburg DP, Rendon T, Buch T, Silva HM, Lafaille JJ, Reis BS, Mucida D (June 2016). Tissue adaptation of regulatory and intraepithelial CD4⁺ T cells controls gut inflammation. Science 352 (6293): 1581–1586. PMID 27256884. PMC 4968079. DOI: 10.1126/science.aaf3892.
- ↑ Hoytema van Konijnenburg DP, Reis BS, Pedicord VA, Farache J, Victora GD, Mucida D (November 2017). Intestinal Epithelial and Intraepithelial T Cell Crosstalk Mediates a Dynamic Response to Infection. Cell 171 (4): 783–794.e13. PMID 28942917. PMC 5670000. DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.046.
· 
· 