Stromacel

hPSC: Stromacellen uit de menselijke placenta, HF: fibroblasten uit de menselijke huid.
Histopathologisch beeld van een gastro-intestinale stromaceltumor van de maag. Hematoxyline-eosinekleuring

Stromacellen of mesenchymale stromacellen (MSC) zijn differentiërende cellen die in overvloed voorkomen in het beenmerg, maar ook overal in het lichaam voorkomen. De term stroma komt van het Latijnse stromat-, "bedbedekking", en het Oudgriekse στρῶμα, strôma, "bed". Stromacellen kunnen zich ontwikkelen tot bindweefselcellen van elk orgaan, bijvoorbeeld in het baarmoederslijmvlies, de prostaat, het beenmerg, de lymfeklieren en de eierstokken. Het zijn cellen die de functie van de parenchymcellen van dat orgaan ondersteunen. De meest voorkomende stromacellen zijn fibroblasten en pericyten. Ook een telocyt is een soort interstitiële stromacel met zeer lange (tientallen tot honderden micrometers) en zeer dunne uitlopers, genaamd telopoden.[1]

Stromacellen spelen een belangrijk rol in de immuunrespons van het lichaam en moduleren ontstekingen via meerdere routes. Ze helpen ook bij de differentiatie van hematopoëtische cellen en de vorming van noodzakelijke bloedbestanddelen. Het is bekend dat de interactie tussen stromacellen en tumorcellen een belangrijke rol speelt bij de groei en progressie van kanker.[2] Bovendien is beschreven dat stromacellen in het beenmerg betrokken zijn bij menselijke hematopoëse en ontstekingsprocessen door lokale cytokinenetwerken (bijv. M-CSF,[3] LIF[4]) te reguleren.

Stromacellen (in de dermislaag) grenzend aan de epidermis (de bovenste huidlaag) geven groeifactoren af die de celdeling bevorderen. Dit zorgt ervoor dat de epidermis zich van onderaf blijft regenereren, terwijl de bovenste laag cellen van de epidermis voortdurend van het lichaam wordt "afgestoten". Daarnaast spelen stromacellen een rol bij ontstekingsreacties en het reguleren van de hoeveelheid cellen die zich ophopen in een ontstoken weefselgebied.[5]

De stromacellen in het ovariumstroma zijn zo verdeeld dat het weefsel kronkelig lijkt. Stromacellen geassocieerd met rijpende ovariële follikels kunnen een endocriene functie krijgen en oestrogenen afscheiden.

Er wordt steeds meer erkend dat de niet-hematopoëtische stromacellen, die een groot deel van de structuur van de secundaire lymfeklieren vormen, een belangrijke rol spelen bij immuunreacties.[6]

Definitie stromacel

Het definiëren van een stromacel is van belang omdat het in het verleden een bron van moeilijkheden was. Zonder een sterke definitie konden studies niet met elkaar vergeleken worden of kennis van elkaar verkrijgen, omdat een stromacel niet goed gedefinieerd was en een veelvoud aan namen kende. Een stromacel wordt tegenwoordig specifieker aangeduid als een mesenchymale stromacel (MSC). Het is niet-hematopoëtisch, multipotent en zelfreplicerend.[7] Deze factoren maken het een effectief instrument bij potentiële celtherapieën en weefselherstel. Het feit dat het een mesenchymcel is, duidt op het vermogen om zich te ontwikkelen tot verschillende andere celtypen en weefsels, zoals bindweefsel, bloedvaten en lymfeweefsel.[7] Sommige stromacellen kunnen als stamcellen worden beschouwd, maar niet allemaal en kunnen daarom niet in brede zin als stamcel worden beschouwd. Alle MSC's hebben het vermogen om zich aan plastic te hechten en zichzelf te repliceren. De minimale criteria om MSC's te definiëren omvatten verder een specifieke set celoppervlaktemarkers. De cellen moeten CD73, CD90 en CD105 tot expressie brengen en ze moeten negatief zijn voor CD14 of CD11b, CD34, CD45, CD79 alfa of CD19 en HLA-DR.[8] Lage niveaus van humaan leukocytenantigeen (HLA-DR) maken MSC's hypo-immunogeen.[9] MSC's hebben een trilineage differentiatiecapaciteit waarbij ze zich kunnen omvormen tot osteoblasten, chondrocyten en adipocyten.[7] Ze kunnen ook anti-inflammatoire en pro-inflammatoire reacties vertonen, waardoor ze potentieel kunnen helpen bij een breed scala aan immuunstoornissen en ontstekingen.

Bronnen van stromacellen

Het is bekend dat stromacellen ontstaan en worden opgeslagen in het beenmerg tot rijping en differentiatie. Ze bevinden zich in het stroma en helpen hematopoëtische cellen bij het vormen van de onderdelen van het bloed..[10] Hoewel de meerderheid zich in het beenmerg bevindt, weten wetenschappers nu dat stromacellen ook in een verscheidenheid aan verschillende weefsels kunnen worden gevonden. Deze kunnen vetweefsel, baarmoederslijmvlies, synoviaal vocht, tandweefsel, amnionmembraan en -vocht, evenals de placenta omvatten. Stromacellen van hoge kwaliteit bevinden zich in de placenta, vanwege hun jonge leeftijd.[10] MSC's verliezen hun functie met de leeftijd, en oudere MSC's zijn minder effectief bij een therapiebehandeling.

Tumor

Stromacellen komen onder andere voor in de volgende stromaceltumoren:

  • Sexcord-stromaceltumor
  • Gastro-intestinale stromaceltumor (GIST)
  • Endometrium stromacel sarcoom

Tijdens normale wondgenezingsprocessen veranderen de lokale stromacellen in reactief stroma na verandering van hun fenotype. Onder bepaalde omstandigheden kunnen tumorcellen deze reactieve stromacellen echter verder omzetten en ze laten overgaan in tumorgeassocieerde stromacellen (TASC's).[11] In vergelijking met niet-reactieve stromacellen scheiden TASC's verhoogde niveaus van eiwitten en matrixmetalloproteasen (MMP's) uit. Deze eiwitten omvatten fibroblast-activerend eiwit en alfa-gladde spieractine. Bovendien scheiden TASC's veel pro-tumorigene factoren uit, zoals vasculaire-endotheelcelgroeifactor (VEGF), SDF-1, IL-6, IL-8, tenascine-C en andere. Het is bekend dat deze factoren extra tumor- en pro-tumorigene cellen rekruteren. De wederzijdse beïnvloeding van gastheerstroma en tumorcellen is essentieel voor tumorgroei en -progressie. De productie van tumorstroma vertoont vergelijkbare eigenschappen als normale wondgenezing, zoals de vorming van nieuwe bloedvaten, infiltratie van immuuncellen en fibroblasten en aanzienlijke hermodellering van de extracellulaire matrix.

Bovendien helpt de rekrutering van lokale normale gastheerstromacellen, zoals mesenchymale stromacellen uit het beenmerg, endotheelcellen en adipocyten, bij het creëren van een opvallend heterogene samenstelling.[11] Bovendien scheiden deze cellen een overvloed aan stoffen uit die helpen bij het reguleren van tumorontwikkeling. Potentiële doelen voor tumorgeassocieerde stromacelrekrutering zijn geïdentificeerd in het volgende gastheerweefsel: beenmerg, bindweefsel, vetweefsel en bloedvaten. Bovendien suggereert bewijs dat tumorgeassocieerd stroma een voorwaarde is voor uitzaaiing en tumorcelinvasie. Het is bekend dat deze ontstaan uit ten minste zes verschillende oorsprongen: witte bloedcellen, macrofagen, adipocyten, fibroblasten, pericyten en mesenchymale stromacellen uit het beenmerg.[11] Bovendien bestaat het tumorstroma voornamelijk uit het basaal membraan, fibroblasten, extracellulaire matrix, witte bloedcellen en bloedvaten. Doorgaans worden de meeste gastheercellen in het stroma gekenmerkt door tumoronderdrukkende eigenschappen. Tijdens maligniteit ondergaat het stroma echter veranderingen die vervolgens groei, invasie en metastasering stimuleren. Deze veranderingen omvatten de vorming van carcinoma-geassocieerde fibroblasten (CAF's), die een groot deel van het reactieve weefselstroma vormen en een cruciale rol spelen bij het reguleren van tumorprogressie.[12]

Bepaalde soorten huidkanker (basocellulair carcinoom) kunnen zich niet door het lichaam verspreiden omdat de kankercellen nabijgelegen stromacellen nodig hebben om zich te kunnen blijven delen. Het verlies van deze stromagroeifactoren wanneer de kanker zich door het lichaam verspreidt, voorkomt dat de kanker andere organen binnendringt.

Stroma bestaat uit niet-kwaadaardige cellen, maar kan een extracellulaire matrix vormen waarop tumorcellen kunnen groeien. Stromacellen kunnen ook de proliferatie van T-cellen beperken via de productie van stikstofmonoxide, waardoor het immuunsysteem wordt belemmerd.[13]

Immunomodulerende effecten

Ontstekingsremmend

Een belangrijke eigenschap van MSC's is hun vermogen om een overmatige immuunrespons te onderdrukken. T-cellen, B-cellen, dendritische cellen, macrofagen en natural killer-cellen kunnen overgestimuleerd raken tijdens een aanhoudende immuunrespons, maar stromacellen helpen de balans te bewaren en zorgen ervoor dat het lichaam goed kan herstellen zonder overmatige ontstekingen. Daardoor helpen ze ook auto-immuunziekte te voorkomen.

MSC's kunnen zowel cellen van het verworven immuunsysteem als cellen van het aangeboren immuunsysteem aantasten. Ze kunnen bijvoorbeeld de proliferatie en activiteit van T-cellen remmen.[14] Wanneer er tijdens een immuunrespons een hoog MSC-niveau is, wordt de aanmaak van meer B-cellen belemmerd. De B-cellen die nog wel geproduceerd kunnen worden, worden beïnvloed door een verminderde productie van antilichamenen en chemotactisch gedrag.[9] Dendritische cellen in aanwezigheid van MSC's zijn onvolwassen en ongedifferentieerd, waardoor de functie om T-cellen aan te roepen wordt verstoord en de kloof tussen de aangeboren en verworven immuunrespons wordt overbrugd.[15] Deze dendritische cellen geven in plaats daarvan cytokinen af om de groei en activiteit van andere cellen van het immuunsysteem en bloedcellen te reguleren.[14] Bovendien kunnen MSC's macrofagen polariseren richting een meer immunosuppressief M2-fenotype (wondhelend fenotype).[16] De mechanismen waarmee MSC's cellen van het immuunsysteem beïnvloeden, kunnen contactafhankelijk zijn of gemedieerd worden door uitgescheiden stoffen. Een voorbeeld van een contactafhankelijk mechanisme is de expressie van PD-L1, waardoor MSC's T-cellen kunnen onderdrukken.[17][18] De uitgescheiden stoffen die MSC's afgeven en waardoor een ontstekingsreactie wordt gestimuleerd, omvatten bijvoorbeeld stikstofmonoxide, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), prostaglandine E2 (PGE2), PD-L1 en nog veel meer. Ontstekingscytokinen zoals IFN-γ kunnen de expressie van deze immuunregulerende mediatoren zoals IDO stimuleren. IDO katalyseert de omzetting van tryptofaan in kynurenine, waardoor de proliferatie en activiteit van T-cellen wordt geremd door tryptofaanuitputting en door kynurenine-gemedieerde onderdrukking.[7]

Ontstekingsbevorderend

Stromacellen worden meestal onderzocht op hun hypo-immunogene respons, maar ze zijn in feite niet-specifiek immunomodulerend. MSC's kunnen de omschakeling tussen ontstekingsremmend en ontstekingsbevorderend maken op basis van hun niveaus van IFN-γ, IFN-α en +IL-6 of -IL-6.[19] Pathogenen worden aanvankelijk herkend door toll-like receptoren (TLR's). Dit triggert ontstekingsmediatoren en activeert ontstekingsbevorderende of ontstekingsremmende MSC's.[20] Als IFN-γ en IFN-α in hoge concentraties aanwezig zijn, zullen de MSC's een ontstekingsremmende reactie stimuleren door CD4, CD25, FOXP3 en regulatoire T-cellen te activeren in plaats van cytotoxische T-cellen. Als de concentraties IFN-γ en IFN-α echter laag zijn, produceren de MSC's lage concentraties indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) en kunnen ze daarom T-cellen normaal activeren en vindt het ontstekingsproces plaats.[19] MSC's met +IL-6 in aanwezigheid van monocyten induceren M2-macrofagen en de chemokine CCL-18, wat de activering van T-cellen verhindert. MSC's met -IL-6 in de aanwezigheid van monocyten induceren echter M1-macrofagen en kunnen T-cellen activeren en hoge niveaus van IFN-γ en IFN-α produceren, wat de ontsteking reguleert via het eerder genoemde mechanisme.[19] Macrofagen kunnen worden ingedeeld op basis van hun fundamentele functie en activering. Volgens deze groepering zijn er klassiek geactiveerde (M1) macrofagen en wondhelende macrofagen (ook bekend als alternatief geactiveerde (M2) macrofagen).

Rol in hematopoëse

Vóór differentiatie bevindt een meerderheid van de MSC's zich in het beenmerg, waar ook lymfocyten en andere bloedcellen worden gevormd. Stromacellen spelen een grote rol bij het onderscheid tussen hematopoëtische cellen (cellen die kunnen differentiëren tot andere bloedcellen).[20] MSC's fungeren als een fysieke ondersteuning voor differentiërende hematopoëtische cellen in combinatie met de extracellulaire matrix. Stromacellen leveren ook voedingsstoffen en groeifactoren voor de hematopoëtische cel om zich verder te ontwikkelen. Ten slotte drukken MSC's adhesiemoleculen uit die de differentiatie van hematopoëtische cellen beïnvloeden.[20] Het lichaam vertelt de MSC's welke bloedcellen nodig zijn en het transporteert die adhesiemoleculen naar de differentiërende cel.[21]

Zie de categorie Stromal cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.