Medullaire thymusepitheelcel

Cortex en medulla van de thymus.
Het proces van positieve en negatieve selectie van T-cellen/thymocyten in de thymus.

Medullaire thymusepitheelcellen (Engels: medullary thymic epithelial cells (mTECs)) zijn cellen in de thymus die een essentiële rol speelt bij het tot stand brengen van centrale tolerantie. Daarom behoren mTECs tot de cellen die relevant zijn voor de ontwikkeling van een functioneel immuunsysteem bij zoogdieren.

T-celvoorlopers (thymocyten) ontstaan in het beenmerg en migreren via de bloedbaan naar de thymus voor verdere ontwikkeling. Tijdens hun rijping in de thymus ondergaan ze een proces genaamd V(D)J-recombinatie, dat de ontwikkeling van T-celreceptoren (TCR's) mogelijk maakt. Het mechanisme van dit stochastisch proces maakt enerzijds de vorming van een enorm repertoire aan TCR's mogelijk, maar veroorzaakt anderzijds ook het ontstaan van zogenaamde "autoreactieve T-cellen" die lichaamseigen antigenen herkennen via hun TCR's. Autoreactieve T-cellen moeten uit het lichaam worden verwijderd of worden omgezet in regulatoire T-cellen (TRegs) om auto-immuniteit te voorkomen. mTECs zijn in staat om deze autoreactieve klonen aan te pakken via de processen van centrale tolerantie, namelijk klonale deletie of selectie van regulatoire T-cellen.

Ontwikkeling

Subtypen

Hassalllichaampje. Het bestaat uit concentrisch gerangschikte medullaire thymusepitheelcellen.

De mTEC-populatie is niet homogeen en kan in principe worden onderverdeeld in een grotere populatie mTECs die een laag aantal MHCII en CD80/CD86 tot expressie brengen, namelijk mTECsLo, en een kleinere populatie mTECsHi die hogere hoeveelheden van deze moleculen tot expressie brengen.[1] De autoimmune regulator (Aire) wordt slechts door een deel van de mTECsHi tot expressie gebracht.[9] Deze bewering betekent echter niet dat mTECsLo niet bijdragen aan prostaglandine (PGE, meestal PGE2); mTECsHi, met name die welke Aire tot expressie brengen, zijn gewoon veel efficiënter in dit proces.[1]

Er is bewijs dat mTECsLo dienen als voorlopers van mTECsHi in de embryonale thymus.[2][3] De situatie verandert echter na de geboorte, waarbij slechts een deel van de mTECsLo-pool een reservoir van onrijpe mTECsHi vertegenwoordigt[33] en een ander deel bestaat uit rijpe mTECs die gespecialiseerd zijn in de expressie van chemokine CCL21.[4] Een verdere subgroep van de mTECsLo-pool wordt gevormd door terminaal gedifferentieerde cellen, Post-Aire mTECs genaamd, die de expressie van Aire, MHCII en CD80/CD86 al hebben verlaagd.[5]

mTECs kunnen zich ontwikkelen tot thymus-mimetische cellen, die de mTEC-identiteit combineren met afstammingspecifieke transcriptiefactoren. Deze cellen vertonen het fenotype van gedifferentieerde perifere cellen en produceren hun corresponderende "tissue-restricted antigens" (TRAs). Het bekendste voorbeeld hiervan zijn de hassalllichaampjes.[6]

Voorlopercellen

TEC's (mTEC's en cTEC's) zijn afkomstig uit de derde faryngeale zak, die een product is van het endoderm.[7] Hun gemeenschappelijke oorsprong wijst erop dat zowel mTEC's als cTEC's ontstaan uit één bipotente voorlopercel. Dit idee werd bevestigd door verschillende studies van de embryonale thymus,[8][9] en werd verder ontwikkeld door de ontdekking dat deze bipotente voorlopers cTEC-markers tot expressie brengen.[10][11] Niettemin documenteren andere bronnen het bestaan van unipotente mTEC-voorlopers die claudine 3 en 4 (Cld3/4) tot expressie brengen.[12][13] Deze twee tegenstrijdige bevindingen werden met elkaar in verband gebracht door de observatie van unipotente mTEC-voorlopers in de postnatale thymus die eerder cTEC-markers tot expressie brachten en tegelijkertijd Cld3/4 tot expressie brengen.[14] Aan de andere kant beschrijven verschillende andere studies het verschijnen van bipotente voorlopers in de postnatale thymus.[15][16][17][18] Zo kan de embryonale en postnatale thymus zowel bipotente TEC- als unipotente mTEC-voorlopercellen bevatten.

Net als bij de Aire-expressie is de ontwikkeling van mTEC's sterk afhankelijk van de NF-κB-signaleringsroute.[19]

Weefselbescherming tegen autoreactieve T-cellen

T-celvoorlopers treden uit de bloedbaan in de cortico-medullaire overgang en migreren eerst naar de thymuscortex, waar ze TCR's aanmaken en vervolgens een proces ondergaan dat T-celpositieve selectie wordt genoemd. Dit proces wordt gemedieerd door mTEC-gerelateerde cellen: corticale thymusepitheelcellen (cTEC's). Dit proces controleert of de nieuw gevormde TCR's functioneel zijn.[20] Ongeveer 90% van de T-cellen vertoont slecht geherstructureerde TCR's, waardoor ze de positieve selectie niet bereiken en in de cortex sterven.[21] De rest begint CCR7 tot expressie te brengen, een receptor voor de door mTEC's geproduceerde chemokine CCL21, en migreert via een concentratiegradiënt naar de thymusmedulla waar ze mTEC's tegen komen.[22]

Twee vormen van centrale tolerantie

mTEC's zijn niet alleen bemiddelaars van prostaglandine (PGE, meestal PGE2) en "fabrieken van TRA's". Ze brengen ook hoge niveaus van MHC II en costimulerende moleculen CD80/CD86 tot expressie en behoren tot de efficiënte antigeen-presenterende cellen (APC's).[23] Bovendien gebruiken ze macroautofagie om zelfantigenen op MHCII-moleculen te laden.[24] Zo zijn mTECs in staat om zelfgegenereerde TRA's op hun MHC-moleculen te presenteren om potentiële autoreactieve T-cellen te selecteren. Er is gepubliceerd dat mTECs klonale deletie (recessieve tolerantie) mediëren via de presentatie van "tissue-restricted antigens" TRA's, wat leidt tot de apoptose van autoreactieve T-cellen,[25][26][27] en dat ze ook in staat zijn om autoreactieve T-cellen om te zetten in regulatoire T-cellen, eveneens via de presentatie van TRA's, die vervolgens naar de periferie migreren om weefsels te beschermen tegen autoreactieve T-cellen die soms de selectieprocessen in de thymus ontwijken (dominante tolerantie).[28][29]

Hoe maken mTECs onderscheid tussen deze twee vormen van tolerantie? Uit onderzoek is gebleken dat potentiële regulatoire T-cellen een lagere affiniteit hebben voor gepresenteerde TRAs dan degenen die klonaal zijn verwijderd.[17] Bovendien is ook gebleken dat specifieke TRAs autoreactieve T-cellen veel efficiënter in regulatoire T-cellen veranderen dan in het geval van klonale deletie.[30]

Antigeenoverdracht in de thymus

mTECs vormen een zeldzame populatie die bestaat uit ongeveer 100.000 cellen per thymus van 2 weken oude muizen..[31] Daardoor is de kans op een ontmoeting tussen een autoreactieve T-cel en een mTEC klein. De unidirectionele antigeenoverdracht van mTECs naar thymische dendritische cellen (DCs), die zelf geen TRAs tot expressie kunnen brengen, breidt het netwerk van TRA-presentatie uit, maakt TRA-verwerking door verschillende micro-omgevingen mogelijk en verhoogt de kans op een ontmoeting tussen een autoreactieve T-cel en zijn geschikte zelfantigeen.[32][33][34] Bovendien kunnen DCs, net als mTECs, zowel recessieve als dominante tolerantie induceren.[33]

Een andere baanbrekende studie toont echter aan dat mTECs op zichzelf voldoende zijn om zowel recessieve als dominante tolerantie te bewerkstelligen zonder de hulp van extra antigeen-presenterende cellen.[35]

Vorming en presentatie van zelfantigenen

In 1989 opperden twee wetenschappelijke groepen de hypothese dat de thymus genen tot expressie brengt die in de periferie strikt tot expressie worden gebracht door specifieke weefsels (bijv. insuline geproduceerd door β-cellen van de alvleesklier) om vervolgens deze zogenaamde "weefselspecifieke antigenen" (TRA's) uit vrijwel alle delen van het lichaam te presenteren aan zich ontwikkelende T-cellen om te testen welke TCR's lichaamseigen weefsels herkennen en daarom schadelijk kunnen zijn voor het lichaam.[36] Na meer dan een decennium werd ontdekt dat dit fenomeen specifiek wordt gereguleerd door mTEC's in de thymus en werd het Promiscuous gene expression (PGE, meestal PGE2) genoemd.[23]

Auto-immuunregulator

Aire is een eiwit genaamd autoimmune regulator (Aire) dat ook specifiek tot expressie wordt gebracht door mTEC's.[37] De expressie ervan is volledig afhankelijk van de NF-κB-signaleringsroute.[38] Aire herkent doelgenen van TRA's via specifieke methyleringsmarkeringen[39][40] en heeft ongeveer 50 partnermoleculen nodig voor de activering van hun expressie.[41] Bovendien gaat de Aire-afhankelijke activering van de expressie van TRA-genen gepaard met de vorming van dubbelstrengs DNA-breuken.[42] Dit resulteert waarschijnlijk in een zeer korte levensduur van mTEC's tussen 2 en 3 dagen.[43]

Mutaties in het Aire-gen bij de mens veroorzaken een zeldzame auto-immuunziekte genaamd auto-immune polyendocrinopathie type 1 (APECED-syndroom).[44][45] Deze manifesteert zich meestal in combinatie met andere auto-immuunziekten, zoals diabetes mellitus type 1. Een disfunctie van het murine Aire-gen resulteert in een vergelijkbaar scenario en daarom wordt de muis gebruikt als modelorganisme voor onderzoek naar het APECED-syndroom.

mTECs in getallen

mTECs als populatie zijn in staat om meer dan 19.000 genen tot expressie te brengen (ongeveer 80% van het muizengenoom), waarvan er ongeveer 4.000 tot Aire-afhankelijke TRAs behoren. Het is belangrijk te benadrukken dat een enkele mTEC ongeveer 150 Aire-afhankelijke TRAs en ongeveer 600 Aire-onafhankelijke TRAs tot expressie brengt,[46] wat erop wijst dat er nog andere, onbekende PGE-regulatoren bestaan. Er werd inderdaad gesuggereerd dat een ander eiwit, genaamd Fezf2, de tweede regulator van PGE zou kunnen zijn.[47]

Er is aangetoond dat elke mTEC stochastisch 1-3% van de TRA-pool tot expressie brengt.[48] Recentere studies hebben echter stabiele co-expressiepatronen ontdekt tussen TRA-genen die dicht bij elkaar gelokaliseerd zijn, wat suggereert dat er "orde in dit stochastische proces" bestaat.[49][50]

Zie de categorie Medullary thymic epithelial cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.