Weefselgebonden T-geheugencel

Weefselgebonden T-geheugencel in de dunne darm en dikke darm. In het intra-epitheliale lymfocytencompartiment (IEL) van de darmen zijn grote aantallen CD8+ TRM-cellen en kleine aantallen CD4+ TRM-cellen aanwezig.
Weefselgebonden T-geheugencel in de huid. Langerhanscellen (LC), dendritische epidermale T-cellen (DETC) die γδ T-celreceptoren tot expressie brengen, en CD8+ TRM-cellen worden in de epidermis gehandhaafd. CD8+ TRM-cellen verdringen de epidermale niches die oorspronkelijk door DETC werden ingenomen op de infectieplaats.

Weefselgebonden geheugen-T-cellen (Engels: Tissue-resident memory T cells, TRM cells) vormen een subgroep van langlevende T-geheugencellen die epithele, mucosale en andere weefsels (huid, slijmvlies, longen, hersenen, alvleesklier, maag-darmstelsel) bezetten zonder te recirculeren. TRM-cellen verschillen transcriptioneel, fenotypisch en functioneel van centrale T-geheugencellen (TCM-cellen) en effector-T-geheugencellen (TEM-cellen), die recirculeren tussen bloed, de T-celzones van secundaire lymfe-organen, lymfe en niet-lymfeweefsels. Bovendien bestaan TRM-cellen uit diverse populaties, zowel tussen weefsels als binnen een enkel weefsel. TRM-cellen bieden bescherming tegen infecties in weefsels die niet tot de lymfeweefsels behoren.[1][2][3]

Fenotype

Drie celoppervlaktemarkers die in verband zijn gebracht met TRM zijn CD69, CD49a en CD103. CD69 onderdrukt de respons op de chemoattractant S1P uit bloed en lymfe en voorkomt dat TRM-cellen het perifere weefsel verlaten.[4][5] CD49a medieert weefselresidentie direct en markeert cellen met de meest effectorachtige capaciteiten, waaronder IFN-γ-productie en het vermogen om geïnfecteerde cellen direct te doden.[6][7] CD103 wordt tot expressie gebracht door veel CD8+ TRM-cellen en zelden door CD4+ TRM-cellen, meestal in combinatie met CD49a.[8] TRM-cellen hebben een transcriptionele signatuur die weefselresidentie bevordert, met kenmerken die specifiek zijn voor individuele weefsels en kenmerken die nodig zijn voor langdurige overleving in deze weefsels.[9]

  • Huid-TRM: TRM-cellen in de huid brengen cutaan lymfocytenantigeen (CLA) en CCR8 tot expressie, dit zijn huidhoming-antigenen (homing is het fenomeen waarbij cellen migreren naar het orgaan waar ze oorspronkelijk vandaan komen). Ze hebben ook een hogere expressie van de markers CD103 en CD69, integrinen, cytokine-/groeifactorreceptoren en signaalmoleculen CD49a, CD122 en PD-1.[10][11][12] Aan de andere kant hebben ze een verlaagde expressie van de chemokinereceptoren CCR7 en S1P1, die belangrijk zijn voor recirculatie. Huid-TRM-cellen kunnen jarenlang in de huid overleven, afhankelijk van IL-15 en vetzuurmetabolisme.[13][14][12] IL-15 en TGF-β zijn vereist voor de differentiatie van TRM-cellen in de huid in muismodellen.[15][12]
  • Long-TRM: Long-TRM-cellen spelen een belangrijke rol bij de bescherming tegen luchtweginfecties. CD4+ folliculaire TRM-helpercellen bevorderen de bescherming tegen virusinfecties door B-cellen en cytotoxische T-cellen te induceren. CD8+ TRM-cellen produceren IFN-γ, wat helpt bij de virale klaring. TRM-cellen kunnen ook neutrofiele granulocyten rekruteren in geval van een bacteriële infectie. Pathologische ontstekingen veroorzaakt door TRM-cellen in de longen kunnen echter leiden tot de ontwikkeling van astma of longfibrose. Menselijke TRM CD4+ CD103+ cellen in de longen vertonen hogere expressieniveaus van CD103, CTLA4, KLRC1 en ICOS. CTLA4 is een remmend eiwit waarvan de rol mogelijk ligt in het beperken van overmatige effector- en cytolytische activiteit die tot immuunpathologieën kan leiden.[16] Aan de andere kant hebben ze een lagere expressie van de S1P-receptor S1PR1, de homingreceptor naar lymfeklieren CD62L, de activatiemarkers KLRG1, KLF2 en CCR7 dan TEM in het bloed.[17]
  • Andere TRM: De meeste TRM brengen de markers CD69 en CD103 tot expressie. TRM zonder CD103-expressie kunnen echter worden gevonden in de darmen, secundaire lymfe-organen en de lever. Bovendien werden TRM zonder beide markers, CD69 en CD103, in aanzienlijke mate aangetroffen in de alvleesklier, speekselklieren en het vrouwelijke voortplantingssysteem van muizen.[18]

Ontwikkeling

TRM-cellen ontwikkelen zich uit circulerende effector-T-geheugencelvoorlopers als reactie op een antigeen. CD103 speelt een belangrijke rol bij de vorming van TRM-cellen en de expressie van dit integrine is afhankelijk van het cytokine TGF-β. CD8+ effector-T-cellen die geen TGF-β tot expressie brengen, slagen er niet in CD103 te reguleren en differentiëren daarom niet tot TRM-cellen. Verschillende cytokinen die de vorming en overleving van TRM-cellen ondersteunen, spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van TRM-cellen. Voorbeelden hiervan zijn het homeostatische cytokine IL-15, pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-12 en IL-18, en barrièrecytokinen zoals IL-33..[19][20][21] Ook vereist de vorming van CD103+ TRM-cellen een lage expressie van de transcriptiefactoren Eomes en T-bet (T-box tot expressie gebracht in T-cellen).[17]

Kort na de antigeenspecifieke respons in het niet-lymfatische weefsel wordt het geïnfecteerde weefsel bezet door CD8+ effector-T-cellen (TEFF). Deze cellen, die vroeg in het weefsel aanwezig zijn, hebben een hogere expressie van sommige genen die typisch zijn voor TRM, en op het hoogtepunt van de T-celrespons drukt de lokale T-celpopulatie meer dan 90% van de TRM-genexpressie uit.[22] Dit laat zien dat het differentiatieproces van TRM-cellen vroeg begint tijdens de immuunrespons.[9]

Functie

TRM-cellen bevinden zich in veel weefsels die barrières vormen tegen de buitenwereld en zo bescherming bieden tegen herhaaldelijk binnenkomende pathogenen. In de huid, longen, hersenen en vagina zijn TRM-cellen nodig voor een snelle en onmiddellijke beheersing van herinfecties. CD4+ TRM-cellen bieden een betere bescherming tegen herhaalde infecties met influenza in vergelijking met circulerende CD4+ T-geheugencellen.[23][24] Bovendien spelen CD8+ TRM-cellen ook een rol bij de bescherming tegen maligniteiten.[5] TRM-cellen brengen granzyme B tot expressie, wat helpt de verspreiding van pathogenen op de infectieplaats te beperken. Fenotypische en functionele diversiteit is niet alleen te vinden in TRM-cellen uit verschillende weefsels, maar ook in verschillende TRM-subtypen binnen hetzelfde weefsel. Zo onderscheidt CD49a CD8+ TRM-subtypen met verschillende functies. TRM-cellen die positief zijn voor deze marker produceren perforine en IFN-γ. Aan de andere kant produceren TRM-cellen zonder CD49a-expressie IL-17.[25] De productie van IFN-γ is afhankelijk van de lokalisatie van TRM in de weefselniche. CD8+ TRM in de luchtwegen van muizen produceren significant meer IFN-γ dan parenchym CD8+TRM-cellen.[26][16] Na reactivering ondergaan TRM-cellen een snelle proliferatie in situ. De toename van het aantal TRM na herhaalde blootstelling aan antigenen is niet alleen afkomstig van bestaande TRM, maar ook circulerende T-cellen dragen bij aan de aanmaak en het hogere aantal TRM.[16] Bovendien brengen niet alle TRM CD69 en CD103 tot expressie, wat de fenotypische heterogeniteit van TRM-cellen ondersteunt.[18] TRM-cellen zijn in staat om aangeboren en verworven leukocyten te activeren om de gastheer te beschermen.[27][2][28][29] Samenwerking van TRM-cellen met andere T-geheugencelpopulaties zorgt voor weefselbewaking en het opruimen van infecties.[30][31][12]

Potentieel van CD8+ TRM-cellen in kankerimmunotherapie

Cytotoxische CD8+ T-cellen zijn in staat kwaadaardige cellen te herkennen. De productie van neoantigenen door tumorcellen kan leiden tot peptiden die worden gepresenteerd aan CD8+ T-cellen gebonden aan MHC I. Na antigeenherkenning vernietigen cytotoxische T-cellen tumorcellen met behulp van IFN-γ, TNF-α, granzyme B en perforine. Kwaadaardige cellen kunnen deze eliminatie echter ontwijken door verschillende mechanismen, zoals het verlies van het MHC I-molecuul, de inductie van een ontstekingsremmende tumormicroomgeving, remming van de T-celfunctie, upregulatie van liganden waarvan de interactie met cytotoxische T-celreceptoren resulteert in onderdrukking, enzovoort. Immuuncheckpointtherapie en tumorinfiltrerende lymfocytentherapie (TIL-therapie) zijn kankerimmunotherapiestrategieën die gebaseerd zijn op de onderdrukking van remmende mechanismen van tumorcellen of op de introductie van geëxpandeerde cytotoxische T-cellen. Hoewel een groot deel van de TILs TRM-cellen zijn, komen ze in aanmerking voor immunotherapie bij kankers.[5]

TRM-cellen die in tumoren zijn geïnfiltreerd, spelen een beschermende rol en worden geassocieerd met goede klinische resultaten bij verschillende kankertypes, maar niet bij alvleesklierkanker. Ze vertonen een verlaagde expressie van IFN-γ, TNF-α en IL-2 in vergelijking met circulerende T-cellen bij melanoompatiënten, wat wijst op een ander mechanisme voor de beheersing van tumorgroei. Een verhoogde expressie van granzyme A en granzyme B werd gevonden in TRM-cellen bij longkankerpatiënten. In TRM-cellen is echter ook een verhoogde expressie van immuuncheckpointreceptoren te zien. Dit suggereert dat de meeste tumor-TRM een uitgeput fenotype vertonen dat mogelijk kan worden gered door immuuncheckpointremmertherapieën. Niet-identieke tumoren kunnen verschillende TRM-populaties bevatten.[5]

Rol in de pathogenese van ziekten

Autoreactieve TRM-cellen en een verlaagde verhouding of activiteit van regulatoire T-cellen (Tregs), die het lichaam beschermen tegen auto-immuniteit door zelf-tolerantie te waarborgen, kunnen auto-immuunziekten veroorzaken zoals vitiligo, cutane lupus erythematosus, psoriasis, alopecia areata, cicatriciale alopecia (haaruitval), multiple sclerose, lupusnefritis (ontsteking van de nieren door SLE (systemische lupus erythematosus)), reumatoïde artritis en auto-immuunhepatitis.[12][32]

Vitiligo

Vitiligo is een auto-immuunziekte van de huid met een fenotype van witte vlekken. Cytotoxische T-cellen vernietigen melanocyten in bepaalde delen van de huid, wat zich manifesteert als witte vlekken. Meerdere genen en omgevingsfactoren spelen een rol bij de ontwikkeling van vitiligo en de migratie van cytotoxische T-cellen correleert met de ziektestatus. 80% van de autoreactieve cytotoxische T-cellen die specifiek zijn voor melanocyt-zelfantigenen, scheiden de TRM-markers CD69 of CD69 en CD103 uit. Er is ook een hoger aantal CD49a+ CD8+ CD103+ T-cellen met cytotoxisch potentieel in de epidermis en dermis van vitiligopatiënten in vergelijking met een gezonde huid. De behandeling van vitiligo bestaat uit het remmen van de JAK/STAT-signaalroute met behulp van JAK-remmers. TRM-cellen hebben een verminderde IFN-γ-productie en de witte vlekken op de huid verdwijnen. De behandeling kan echter niet worden stopgezet, omdat de witte vlekken dan weer terugkomen.[12]

Cutane lupus erythematosus (CLE)

CLE is een andere auto-immuunziekte van de huid met verschillende subtypes. Een gemeenschappelijk kenmerk is ontsteking op de dermale-epidermale overgang. Ook hier dragen genetische en omgevingsfactoren bij aan de ontwikkeling van CLE. Het is niet helemaal duidelijk wat de specificiteit is van de T-cel die CLE in de huid veroorzaakt, maar sommige studies hebben T-cellen aangetoond die reageren op nucleosomen/histonen. Behalve afwijkende T-cel signalering die bijdraagt aan de pathogenese van CLE, werd ook een verhoogde aanwezigheid van TRM gevonden in de huid van CLE-patiënten die resistent waren voor antimalariamiddelen. De behandeling bestaat uit JAK/STAT-remmers, maar kan niet worden stopgezet, omdat de huidlaesies dan weer zullen verschijnen.[12]

Zie de categorie Tissue-resident memory T cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.