Thymus-mimetische cel
Thymus-mimetische cellen (Engels: Thymic mimetic cells) zijn een heterogene populatie cellen in de thymus die fenotypen vertonen van een breed scala aan gedifferentieerde perifere cellen. Ze ontstaan uit medullaire thymusepitheelcellen (mTECs) en spelen ook een rol bij de negatieve selectie van "autoreactieve T-cellen".[1]
T-celvoorlopers (thymocyten) ontstaan in het beenmerg en migreren via de bloedbaan naar de thymus voor verdere ontwikkeling. Tijdens hun rijping in de thymus ondergaan ze een proces genaamd V(D)J-recombinatie, dat de ontwikkeling van T-celreceptoren (TCR's) mogelijk maakt. Het mechanisme van dit stochastisch proces maakt enerzijds de vorming van een enorm repertoire aan TCR's mogelijk, maar veroorzaakt anderzijds ook het ontstaan van zogenaamde "autoreactieve T-cellen" die lichaamseigen antigenen herkennen via hun TCR's. Autoreactieve T-cellen moeten uit het lichaam worden verwijderd of worden omgezet in regulatoire T-cellen (TRegs) om auto-immuniteit te voorkomen. mTECs zijn in staat om deze autoreactieve klonen aan te pakken via de processen van centrale tolerantie, namelijk klonale deletie of selectie van regulatoire T-cellen.
Sommige subgroepen van deze thymus-mimetische cellen werden al in het midden van de 19e eeuw waargenomen vanwege hun onderscheidende, ogenschijnlijk misplaatste fenotype. De meest gemakkelijk waarneembare subgroepen waren die welke zich ophoopten en microscopische structuren vormden, met name de Hassalllichaampjes die op huidkeratinocyten leken. Veel subgroepen met een meer verspreide distributie werden later ontdekt. De afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt dankzij de snelle ontwikkeling van methoden voor single-cell sequencing, zoals scRNA-seq of scATAC-seq.[1]
Diversiteit
Hoewel thymus-mimetische cellen transcriptieprogramma's vertonen van cellen uit andere weefsels, zijn ze er niet identiek aan en delen ze een deel van hun genexpressie met de mTEC's waaruit ze ontstaan. Het volledige scala aan fenotypen, evenals de routes die daartoe leiden, behoeft nog verder onderzoek. Een recent overzicht erkent (op basis van de expressie van afstammingspecifieke transcriptiefactoren en celproducten) de volgende subtypen: Basale (huid/long) mTEC, Enterocyt/hepatocyt mTEC, Gecilieerde mTEC, Ionocyt mTEC, Keratinocyt mTEC, Microfold mTEC, Spier mTEC, Neuroendocriene mTEC, Parathyroïde mTEC, Secretoire mTEC, Schildklier mTEC, Tuft mTEC.[1][2]
Functie
Sinds de ontdekking in 2001[3] is AIRE (autoimmune regulator) het belangrijkste onderwerp van onderzoek naar thymische (centrale) immuuntolerantie. AIRE induceert de expressie van veel antigenen die specifiek zijn voor gedifferentieerde cellen die niet in de thymus voorkomen (perifere weefselantigenen of weefselbeperkte antigenen genoemd), waardoor T-cellen die met deze antigenen reageren, kunnen worden gedetecteerd en verwijderd.[4] Het mechanisme van AIRE is complex en er zijn redenen om aan te nemen dat het niet het enige mechanisme is voor de expressie van het TRA-gen (weefselbeperkte antigenen). AIRE is niet sequentiespecifiek, waardoor de werking ervan stochastisch en niet goed gericht is. TRA's kunnen ook worden gedetecteerd in cellen waarin AIRE is uitgeschakeld[5] en patiënten met AIRE-deficiëntie (APS-1) vertonen enkele auto-immuunsymptomen, maar kunnen ook andere symptomen hebben die niet door de meeste patiënten worden gedeeld.[6]
De expressie van perifere antigenen in mimetische cellen impliceert sterk een functie bij het tot stand brengen van centrale immuuntolerantie. Dit is gerapporteerd[7], maar verder onderzoek is nodig. Het is onbekend wat de mTECs ertoe aanzet om te differentiëren tot mimetische cellen. De afstammingspecifieke transcriptiefactoren zouden geïnduceerd kunnen worden door AIRE of mogelijk andere signalen. Afstammingspecifieke transcriptiefactoren die door sommige subtypes van mimetische cellen worden geproduceerd, zijn in verband gebracht met auto-immuunziekten.[1][8][9][10][2]
Daarnaast kunnen sommige mimetische cellen de omgeving en functie van de thymus beïnvloeden door cytokines te produceren.[11][12]
- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Thymic mimetic cells op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- 1 2 3 4 Michelson, Daniel A., Mathis, Diane (October 2022). Thymic mimetic cells: tolerogenic masqueraders. Trends in Immunology 43 (10): 782–791. ISSN: 1471-4906. PMID 36008259. PMC 9509455. DOI: 10.1016/j.it.2022.07.010.
- 1 2 Sin, Jun Hyung, Sucharov, Juliana, Kashyap, Sujit, Wang, Yi, Proekt, Irina (27 oktober 2023). Ikaros is a principal regulator of Aire+ mTEC homeostasis, thymic mimetic cell diversity, and central tolerance. Science Immunology 8 (88). ISSN: 2470-9468. PMID 37889983. PMC 11433069. DOI: 10.1126/sciimmunol.abq3109.
- ↑ (en) Derbinski, Jens, Schulte, Antje, Kyewski, Bruno, Klein, Ludger (November 2001). Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self. Nature Immunology 2 (11): 1032–1039. ISSN: 1529-2916. PMID 11600886. DOI: 10.1038/ni723.
- ↑ Perniola, Roberto (2018). Twenty Years of AIRE. Frontiers in Immunology 9. ISSN: 1664-3224. PMID 29483906. PMC 5816566. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00098.
- ↑ (en) Sansom, Stephen N., Shikama-Dorn, Noriko, Zhanybekova, Saule, Nusspaumer, Gretel, Macaulay, Iain C. (December 2014). Population and single-cell genomics reveal the Aire dependency, relief from Polycomb silencing, and distribution of self-antigen expression in thymic epithelia. Genome Research 24 (12): 1918–1931. ISSN: 1088-9051. PMID 25224068. PMC 4248310. DOI: 10.1101/gr.171645.113.
- ↑ (en) Meloni, Antonella, Willcox, Nick, Meager, Anthony, Atzeni, Michela, Wolff, Anette S. B. (April 2012). Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1: An Extensive Longitudinal Study in Sardinian Patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 97 (4): 1114–1124. ISSN: 0021-972X. PMID 22344197. DOI: 10.1210/jc.2011-2461.
- ↑ Michelson, Daniel A., Hase, Koji, Kaisho, Tsuneyasu, Benoist, Christophe, Mathis, Diane (July 2022). Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factores to eliminate autoreactive T cells. Cell 185 (14): 2542–2558.e18. ISSN: 0092-8674. PMID 35714609. PMC 9469465. DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.018.
- ↑ (en) The UK IBD Genetics Consortium, The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, (December 2009). Genome-wide association study of ulcerative colitis identifies three new susceptibility loci, including the HNF4A region. Nature Genetics 41 (12): 1330–1334. ISSN: 1061-4036. PMID 19915572. PMC 2812019. DOI: 10.1038/ng.483.
- ↑ (en) Sawcer, Stephen, Hellenthal, Garrett, Pirinen, Matti, Spencer, Chris C. A., Patsopoulos, Nikolaos A. (August 2011). Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 476 (7359): 214–219. ISSN: 1476-4687. PMID 21833088. PMC 3182531. DOI: 10.1038/nature10251.
- ↑ (en) Liu, Xiangdong, Invernizzi, Pietro, Lu, Yue, Kosoy, Roman, Lu, Yan (August 2010). Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nature Genetics 42 (8): 658–660. ISSN: 1546-1718. PMID 20639880. PMC 3150510. DOI: 10.1038/ng.627.
- ↑ (en) Miller, Corey N., Proekt, Irina, von Moltke, Jakob, Wells, Kristen L., Rajpurkar, Aparna R. (July 2018). Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development. Nature 559 (7715): 627–631. ISSN: 1476-4687. PMID 30022164. PMC 6062473. DOI: 10.1038/s41586-018-0345-2.
- ↑ (en) Watanabe, Norihiko, Wang, Yi-Hong, Lee, Heung Kyu, Ito, Tomoki, Wang, Yui-Hsi (August 2005). Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature 436 (7054): 1181–1185. ISSN: 1476-4687. PMID 16121185. DOI: 10.1038/nature03886.
· 
· 