Folliculaire helper-T-cel

Naïeve CD4+ T-cellen (T-helpercellen) worden geactiveerd in de interfolliculaire zones of T-celzones van lymfoïde weefsels na herkenning van peptide-MHC klasse II-complexen op folliculaire dendritische cellen. (i) Folliculaire dendritische cellen geven signalen af die de expressie van CXCR5 verhogen en die van CCR7 verlagen op CD4+ T-cellen, waardoor ze naar B-cel follikels kunnen migreren. (ii) Op de grens tussen T-cellen en B-cellen interageren pre-TFH-cellen met geactiveerde B-cellen die een verwant antigeen presenteren. Als gevolg hiervan bieden pre-TFH-cellen ondersteuning aan B-cellen, wat leidt tot hun differentiatie tot kortlevende extra folliculaire plasmablasten of hun migratie naar follikels om kiemcentra te vormen. Voortdurende stimulatie en antigeenpresentatie door B-cellen leiden tot de volledige ontwikkeling van TFH-cellen. (iii) Binnen het kiemcentrum blijven TFH-cellen ondersteuning bieden aan B-cellen, waardoor de respons van het kiemcentrum wordt versterkt en de vorming van langlevende plasmacellen en B-geheugencellen wordt vergemakkelijkt. Wederzijdse signalen van B-cellen zijn ook cruciaal voor het behoud van TFH-cellen.
De initiële priming van naïeve CD4+ T-cellen door folliculaire dendritische cellen induceert de expressie van BCL6 en CXCR5; hiervoor zijn interacties met ICOS en zijn ligand nodig. Folliculaire dendritische cellen kunnen interleukine-6 en interleukine-27 produceren, die de expressie van Bcl-6 en c-Maf bevorderen, evenals de STAT3-afhankelijke productie van interleukine-27 door CD4+ T-cellen. CXCR5-gemedieerde herlokalisatie van pre-TFH Bcl-6+ CXCR5+ cellen naar de T-cel/B-celgrens maakt daaropvolgende interacties met antigeenspecifieke B-cellen mogelijk. Het TFH-programma wordt ingeprent na daaropvolgende interacties met B-cellen in het kiemcentrum. Deze interacties zijn afhankelijk van de vorming van stabiele T-cel-B-celcomplexen, waarvoor intrinsieke CD4+ T-celsignalering via SAP-geassocieerde receptoren (CD84) vereist is en waarbij CD40L/CD40, ICOS/ICOS-L en CD28/CD86 betrokken zijn. Interleukine 21, geproduceerd door TFH-cellen, kan op autocriene wijze bijdragen aan het in stand houden van TFH-cellen in verschillende differentiatiefasen. Op vergelijkbare wijze zou interleukine 6, afkomstig van B-cellen, en mogelijk ook interleukine 27, kunnen bijdragen aan het in stand houden van TFH-cellen. TFH-cellen zorgen voor de differentiatie van kiemcentrum-B-cellen tot geheugen-B-cellen en plasmacellen door CD40-ligand en interleukine 21 te leveren.

Folliculaire helper-T-cellen (ook bekend als T-folliculaire helpercellen en afgekort als TFH (Engels: T follicular helper cells)) zijn T-helpercel die in contazt zijn geweest met antigenen en die zich in de periferie bevinden in B-cel follikels van secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren, milt en Peyerse platen, en worden geïdentificeerd door hun genexpressie van CXCR5.[1] Na cellulaire interactie en kruissignalering met hun verwante folliculaire (Fo B) B-cellen, triggeren TFH-cellen de vorming en het onderhoud van kiemcentra (door sterke celdeling gekenmerkt centrum van de lymfefollikel, waar de centroblasten en centrocyten in contact worden gebracht met antigenen) door de expressie van CD40-ligand (CD40L) en de secretie van IL-21[2] en IL-4.[3] TFH-cellen migreren ook vanuit T-celzones naar deze kiemcentra, die voornamelijk bestaan uit snel delende B-cellen die hun Ig-genen muteren. Binnen de kiemcentra spelen TFH-cellen een cruciale rol bij de selectie en overleving van B-cellen die zich differentiëren tot ofwel langlevende plasmacellen die in staat zijn antilichamen met een hoge affiniteit tegen vreemde antigenen te produceren, ofwel kiemcentrumafhankelijke geheugen-B-cellen die in staat zijn tot snelle immuunreactivering in de toekomst als hetzelfde antigeen opnieuw wordt aangetroffen.[4] Er wordt ook gedacht dat TFH-cellen de negatieve selectie van potentieel auto-immuun-veroorzakende gemuteerde B-cellen in het kiemcentrum faciliteren. De biomechanismen waarmee TFH-cellen tolerantie in het kiemcentrum bewerkstelligen, zijn echter nog niet volledig begrepen.

Het is mogelijk dat TFH-cellen ontstaan als vertakkingen in de Th1- en Th2-differentiatiepaden, maar hun precieze verwantschap met de andere effector-T-helpercelsubtypen is nog onduidelijk. Uit onderzoek is echter gebleken dat TFH een eigen genexpressieprofiel hebben, wat de theorie ondersteunt dat TFH een subgroep van T-helpercellen vormen die verschillen van Th1-cellen, Th2-cellen, Th17-cellen of regulatoire T-cellen.[5][6]

Na interactie met B-cellen nemen folliculaire helper T-cellen hun meest gepolariseerde vorm aan en betreden ze de kiemcentra.[7][8] Dit proces omvat een verminderde expressie van EBI2 en een verhoogde expressie van S1PR2, waardoor folliculaire helper-T-cellen in het centrum van de follikels kunnen worden vastgehouden.[8][9] Binnen de kiemcentra zijn folliculaire helper-T-cellen zeer beweeglijk en verkennen ze actief antigeenpresenterende B-cellen. Het PD-L1-eiwit dat door folliculaire mantel-B-cellen wordt geproduceerd, voorkomt dat folliculaire helper-T-cellen naar de periferie ontsnappen, wat de rol van PD-1 bij het vasthouden van folliculaire helper-T-cellen in het kiemcentrum benadrukt.[10]

Biomoleculaire karakterisering

Het is bewezen dat de induceerbare T-cel co-stimulator (CD278 of ICOS) een bijzonder cruciaal signaal levert voor TFH-cellen, aangezien experimentele muizen met een ICOS-deficiëntie geen TFH kunnen ontwikkelen.[11] Bovendien is aangetoond dat ICOS de secretie van het cytokine IL-21 door geactiveerde T-helpercellen induceert en dat IL-21 een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van TFH-cellen en kiemcentra.[12][13] Ook Bcl-6 is een transcriptiefactor die in TFH-cellen is geïdentificeerd, maar de rol ervan reikt mogelijk verder dan deze subgroep, omdat het ook betrokken is bij de ontwikkeling van geheugen-cytotoxische T-cellen.[14]

In kiemcentra verhogen TFH-cellen die in contact zijn geweest met antigenen snel de expressie van CD40L, dat bindt aan en de B-celoppervlakreceptor CD40 stimuleert.[15] TFH-celafhankelijke paracriene activering van B-cel-CD40 resulteert in overleving en differentiatie van B-cellen, inclusief de inductie van AID.[16] AID-expressie (gecodeerd door het AICDA-gen) zorgt ervoor dat B-cel-antilichamen van klasse wisselen van IgM/IgD naar andere antilichaamisotypen en drijft somatische hypermutatie aan tijdens klonale proliferatie. De gewisselde antilichamen verkrijgen betere effectorfuncties en hypergemuteerde antilichamen vertonen een grotere affiniteit voor antigenen.

Klassen van TFH-cellen

TFH-cellen die vroeg in de beginfase van een kiemcentrumreactie worden gevormd, worden formeel pre-TFH-cellen genoemd. Ze bevinden zich voornamelijk aan de rand van de T-celzone die overgaat in de B-celfollikels en kiemcentra. Pre-TFH-cellen lijken functioneel sterk op andere TFH-cellen in het faciliteren van B-celreacties in het kiemcentrum; ze zijn echter ook in staat de ontwikkeling van folliculaire B-cellen aan te sturen, zowel naast als buiten de kiemcentra, om snel reagerende maar niet-duurzame, door plasmacellen gedreven antilichaamreacties te produceren (bekend als de extrafolliculaire respons).

Die TFH-cellen die zich specifiek in een volwassen kiemcentrum bevinden, worden soms GC TFH-cellen genoemd (voor germinal center TFH cells) om ze te onderscheiden van pre-TFH-cellen.[17][18] Er is ook een kleine subklasse binnen deze populatie GC TFH-cellen die het gen Foxp3 tot expressie brengen, dat codeert voor een transcriptiefactor. Deze kleine, afzonderlijke subpopulatie van cellen, TFR-cellen (T-folliculaire regulatoire cellen genoemd. T-folliculaire regulatoire cellen zijn een herkenbare populatie van regulatoire T-cellen die migreren naar de B-cel follikel en het kiemcentrum na een immuunuitdaging), is belangrijk voor het beheersen en beperken van de omvang van normale reacties in het kiemcentrum, zodat ze de potentiële productie van abnormaal gemuteerde of zelfreactieve auto-immuun-geassocieerde antilichamen vermijden.[19] Daarom hebben TFR-cellen een unieke remmende invloed tijdens een reactie in het kiemcentrum.

Hoewel TFH-cellen voornamelijk in de secundaire lymfoïde organen voorkomen, circuleert een klein deel ervan in het bloed en worden ze "perifere" T-folliculaire helpercellen (pTFH) genoemd. Deze cellen kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van hun expressie van IL-21 na stimulatie.[20]

Klinische betekenis

Het genereren van een blijvend immuungeheugen

TFH-cellen worden beschouwd als een onmisbare subgroep van T-cellen bij de generatie en het behoud van kiemcentrumreacties. Daarom wordt, bij afwezigheid van TFH-cellen, net als bij B-celactivering door T-celonafhankelijke antigenen, een snelle piek in de productie van plasmacellen met lage affiniteit gevormd. Dit leidt echter niet tot inductie van kiemcentra, noch tot rijping van de antilichaamaffiniteit of de differentiatie van effectieve B-geheugencellen, die essentieel zijn voor het versterken van het lichaam tegen latere infecties. Specifiek zijn kiemcentrumafhankelijke B-geheugencellen de drijvende kracht achter de productie van geheugen-antilichamen tijdens een secundaire immuunrespons. Daarom is de juiste activering en ontwikkeling van TFH-cellen cruciaal voor de effectiviteit van immunisering en het ontwerp van vaccins voor het induceren van langdurige immuniteit. In een onderzoek onder de Bengalese bevolking met patiënten die geïnfecteerd waren met Vibrio cholerae en gezonde vrijwilligers die een bestaand choleravaccin kregen toegediend,[20] bleek een geheugen-TFH-respons specifiek tegen cholera-antigeen gecorreleerd te zijn met verdere antilichaamproductie door B-cellen.

Het beheersen van leeftijdsgebonden immuunafname

Met het normale verouderingsproces neemt het immuunsysteem van het lichaam geleidelijk af. Dit fenomeen, immunosenescentie genoemd, is grotendeels te wijten aan een afname van de T-celfunctie, inclusief het vermogen van TFH-cellen om de kiemcentrumreacties adequaat te ondersteunen.[21] Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan lagere CD40L-niveaus op het celoppervlak van TFH-cellen bij ouderen.[22]

Het voorkomen van auto-immuniteit

Ongecontroleerde of overactieve immuunreacties van TFH-cellen kunnen leiden tot ongewenste kiemcentra, bestaande uit abnormaal gemuteerde B-cellen die antilichaamgemedieerde auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. Verhoogde niveaus van TFH-achtige cellen kunnen worden gedetecteerd in het bloed van een subset van menselijke patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE) en het syndroom van Sjögren.[23] Het wetenschappelijk bewijs dat TFH-cellen definitief auto-immuniteit bij mensen kunnen veroorzaken, is echter nog niet volledig.

Zie de categorie Follicular helper T cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.