Th17-cel

Th17-cellen of T-helper 17 cellen vormen een subgroep van pro-inflammatoire T-helpercellen, gedefinieerd door hun productie van interleukine 17 (IL-17). Ze zijn verwant aan regulatoire T-cellen (Treg-cellen) en de signalen die ervoor zorgen dat Th17-cellen de differentiatie van regulatoire T-cellen remmen.[1] Th17-cellen verschillen echter in hun ontwikkeling van de Th1- en Th2-lijnen. Th17-cellen spelen een belangrijke rol bij het handhaven van de mucosale (slijm) barrière en dragen bij aan de verwijdering van pathogenen op mucosale oppervlakken; dergelijke beschermende en niet-pathogene Th17-cellen worden Treg17-cellen genoemd, 17 cells.[2]

Ze zijn ook betrokken bij auto-immuun- en ontstekingsziekten. Het verlies van Th17-celpopulaties op mucosale oppervlakken is in verband gebracht met chronische ontsteking en microbiële translocatie. Deze regulatoire Th17-cellen kunnen in vitro worden gegenereerd door TGF-β plus IL-6.

Intensief onderzoek dat in 2004 van start ging met muismodellen heeft de transcriptiefactoren en de cytokinen die differentiatie teweegbrengen, opgehelderd.[3] (VK ORCID: 0000-0001-7177-2110. GS: h6h5FdoAAAAJ)

Differentiatie

De differentiatie van helper-T-celsubtypen wordt bepaald door cytokinen.

Net als conventionele regulatoire T-cellen (Tregs), kan de inductie van regulatoire Treg17-cellen een belangrijke rol spelen bij het moduleren en voorkomen van bepaalde auto-immuunziekten. Regulatoire Th17-cellen worden gegenereerd uit T-helpercellen.

TGF-β, interleukine-6 (IL-6), interleukine-21 (IL-21) en interleukine 23 (IL-23) dragen bij aan de vorming van Th17-cellen bij muizen en mensen. Belangrijke factoren bij de differentiatie van Th17-cellen zijn Stat3 en RORγ en RORα.[4] Th17-cellen differentiëren wanneer naïeve T-cellen worden blootgesteld aan de bovengenoemde cytokinen. Deze cytokinen worden geproduceerd door geactiveerde antigeenpresenterende cellen na contact met pathogenen.[5] De Th17-cellen kunnen hun differentiatieprogramma veranderen, wat uiteindelijk kan leiden tot ofwel beschermende ofwel pro-inflammatoire pathogene cellen. De beschermende en niet-pathogene Th17-cellen die worden geïnduceerd door IL-6 en TGF-β worden Treg17-cellen genoemd. De pathogene Th17-cellen worden geïnduceerd door IL-23 en IL-1β.[6] Er is ook aangetoond dat IL-21, geproduceerd door de Th17-cellen zelf, een alternatieve route voor de activering van Th17-populaties initieert.[7] Zowel IFN-γ als IL-4, de belangrijkste stimulatoren van respectievelijk Th1- en Th2-differentiatie, blijken de Th17-differentiatie te remmen.

Net als bij Th17-cellen is de ontwikkeling van Treg17-cellen afhankelijk van de transcriptiefactor Stat3.[8]

Functie

Th17-cellen spelen een rol in de verworven immuniteit die het lichaam beschermt tegen pathogenen. De anti-schimmelimmuniteit lijkt echter beperkt te zijn tot bepaalde plaatsen, waarbij schadelijke effecten worden waargenomen.[9] Hun belangrijkste effectorcytokines zijn IL-17A, IL-17F, IL-21 en IL-22,[10] evenals GM-CSF. Cytokines uit de IL-17-familie (IL-17A en IL-17F) richten zich onder andere op aangeboren immuuncellen en epitheelcellen om G-CSF en IL-8 (CXCL8) te produceren, wat leidt tot de productie en rekrutering van neutrofiele granulocyten. Op deze manier lijkt de Th17-cellijn een van de drie belangrijkste subgroepen van regulatoire T-cellen te zijn, aangezien deze cellen betrokken zijn bij de regulatie van neutrofiele grunulocyten, terwijl Th2-cellen eosinofiele granulocyten, basofiele granulocyten en mestcellen reguleren en Th1-cellen macrofagen en monocyten reguleren.[11] Zo kunnen drie subgroepen van T-helpercellen het myeloïde deel van het immuunsysteem beïnvloeden, dat grotendeels verantwoordelijk is voor de aangeboren afweer tegen pathogenen.

Treg17-cellen met een regulerend fenotype en in vivo immuunonderdrukkende eigenschappen in de darm zijn ook geïdentificeerd als rTh17-cellen.[12]

Treg17-cellen produceren IL-17 en IL-10 en een laag niveau van IL-22 en onderdrukken auto-immuunreacties en andere immuunreacties. T-helpercellen gepolariseerd met IL-23 en IL-6 zijn pathogeen bij adoptieve overdracht bij type 1 diabetes, terwijl cellen gepolariseerd met TGF-β en IL-6 niet pathogeen zijn.[13][14] De intracellulaire AhR, die wordt geactiveerd door bepaalde aromatische verbindingen, wordt specifiek tot expressie gebracht in Treg17-cellen. [14] Deze cellen worden gereguleerd door IL-23 en TGF-β.[15] These cells are regulated by IL-23 and TGF-beta.[16][17][18] De productie van IL-22 in deze subgroep van Th17-cellen wordt gereguleerd door AhR en Treg17-cellen zijn afhankelijk van de activering van de transcriptiefactor Stat3. In een stabiele toestand induceren TGF-β en AhR-liganden een lage expressie van IL-22, samen met een hoge expressie van AhR, c-MAF, IL-10 en IL-21, wat mogelijk een beschermende rol speelt bij celregeneratie en de homeostase van het gastheer-microbioom.

Th17-cellen mediëren de regressie van tumoren bij muizen,[19][20] maar bleken ook de tumorvorming te bevorderen die wordt veroorzaakt door ontstekingen in de dikke darm bij muizen.[21] Net als andere T-helpercellen werken Th17-cellen nauw samen met B-cellen als reactie op pathogenen. Th17-cellen zijn betrokken bij de rekrutering van B-cellen via CXCL13-chemokinesignalering, en Th17-activiteit kan de antilichaamproductie stimuleren.[22]

Treg17-cellen reguleren de functie van Th17-cellen, die een belangrijke rol spelen in de afweer van de gastheer tegen schimmel- en bacteriële pathogenen en deelnemen aan de pathogenese van diverse ontstekings- en auto-immuunziekten. Selectieve deletie van Stat3 veroorzaakte spontane, ernstige colitis als gevolg van een tekort aan Treg17-cellen en een toename van pathogene Th17-cellen. Het werkingsmechanisme van Treg17-cellen is de expressie van de chemokinereceptor CCR6, die de migratie naar gebieden met Th17-ontsteking vergemakkelijkt. Dit wordt ook gezien bij menselijke ziekten zoals glomerulonefritis in de nier. De omzetting van pathogene Th17-cellen in vivo aan het einde van een ontstekingsproces door TGF-β resulteert in de generatie van Treg17-achtige cellen.[23] Er is ook sprake van conservering van Treg17-cellen tussen verschillende soorten.

Bij ziekte

De ontregeling van Th17-cellen en de omschakeling naar pathogene Th17-cellen in verband gebracht met auto-immuunziekten en ontstekingen. In het geval van auto-immuunziekten kan overmatige activering van Th17-cellen een te grote ontsteking veroorzaken, zoals bij reumatoïde artritis. Er is ook aangetoond dat Th17-cellen noodzakelijk zijn voor het behoud van mucosale immuniteit. Bij HIV kan het verlies van Th17-celpopulaties bijdragen aan chronische infectie.

Rol bij auto-immuunziekten

Th17-cellen, met name autospecifieke Th17-cellen, worden geassocieerd met auto-immuunziekten zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en psoriasis.[10] Overactivering van Th17-cellen tegen autoantigenen veroorzaakt type 3 immuuncomplexen en complementgemedieerde overgevoeligheid. Reumatoïde artritis of de Arthus-reactie vallen onder deze categorie.[24] Naast reactiviteit tegen autoantigenen draagt de inherente biologie van Th17-cellen, met name de signalering via MAP-kinasen (mitogeen-geactiveerd proteïnekinase) op laag niveau, vooral Erk1/2 (mitogeen-geactiveerd proteïnekinase 3/mitogeen-geactiveerd proteïnekinase 1) en p38 (p38 mitogeen-geactiveerd proteïnekinase), bij aan hun overleving door activeringsgeïnduceerde celdood (AICD) te weigeren.[25] Gezamenlijk hebben overmatige activiteit tegen autoantigenen en een langdurig bestaan van Th17-cellen schadelijke gevolgen bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.[26]

Boterosie veroorzaakt door volwassen osteoclasten komt vaak voor bij patiënten met reumatoïde artritis. Geactiveerde T-helpercellen zoals Th1, Th2 en Th17 worden aangetroffen in de synoviale gewrichtsholte tijdens ontstekingen als gevolg van reumatoïde artritis. De bekende mechanismen die verband houden met de differentiatie van osteoclastvoorlopers tot volwassen osteoclasten omvatten de signaalmoleculen die worden geproduceerd door immuun-geassocieerde cellen, evenals het directe cel-tot-celcontact tussen osteoblasten en osteoclastvoorlopers. Er is echter gesuggereerd dat Th17 ook een belangrijkere rol kan spelen bij de osteoclastdifferentiatie via cel-tot-celcontact met osteoclastvoorlopers.[27][28]

Th17-cellen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een astmatische reactie in de late fase vanwege hun verhoogde genexpressie ten opzichte van Treg-cellen.[29]

Bijdrage van Th17-cellen aan tuberculose

Recente studies hebben aangetoond dat Th17-cellen een rol kunnen spelen bij tuberculose. Polyfunctionele T-cellen met Th17-celkenmerken zijn verminderd bij personen die na infectie actieve tuberculose ontwikkelen. In vers verwijderd longweefsel van personen met actieve of eerdere tuberculose zijn T-helpercellen geïdentificeerd die verrijkt zijn met IL-17-producerende Th17-cellen, waaronder antigeenspecifieke T-cellen.[30] Een cohortstudie uitgevoerd in Peru toonde aan dat personen die na infectie actieve tuberculose ontwikkelden, een tekort hadden aan functionerende Th17-cellen.[31]

Rol van vitamine D

Er is gebleken dat de actieve vorm van vitamine D3 (cholecalciferol) de productie van de cytokinen IL-17 en IL-17F door Th17-cellen 'ernstig remt'.[32] De actieve vorm van vitamine D is dus een directe remmer van Th17-differentiatie. Op deze manier werd orale toediening van vitamine D3 voorgesteld als een veelbelovend middel voor de behandeling van Th17-gemedieerde ziekten.[33] Bij jonge astmapatiënten verminderde de behandeling in vitro van dendritische cellen met 1,25-cholecalciferol het percentage Th17-cellen en de IL-17-productie aanzienlijk.[34]

Bijdrage van Th17-cellen aan de pathogenese van HIV

De afname van Th17-celpopulaties in de darm verstoort de darmbarrière, verhoogt de mate van verplaatsing van bacteriën uit de darm door middel van microbiële translocatie en draagt bij aan chronische HIV-infectie en de progressie naar Aids.[35] Microbiële translocatie zorgt ervoor dat bacteriën vanuit het darmlumen naar de lamina propria, de lymfeklieren en verder naar niet-lymfatische weefsels migreren. Dit kan de constante immuunactivering veroorzaken die in de late stadia van HIV in het hele lichaam wordt waargenomen. Het verhogen van de Th17-celpopulaties in de darm is zowel een effectieve behandeling als mogelijk een preventieve maatregel gebleken.[36]

Hoewel alle T-helpercellen in de darm ernstig worden uitgeput door HIV, is met name het verlies van intestinale Th17-cellen in verband gebracht met symptomen van chronische, pathogene HIV- en SIV-infectie. Microbiële translocatie is een belangrijke factor die bijdraagt aan chronische ontsteking en immuunactivering in de context van HIV.[37] In niet-pathogene gevallen van SIV wordt geen microbiële translocatie waargenomen. Th17-cellen voorkomen ernstige HIV-infectie door de intestinale epitheliale barrière te handhaven tijdens HIV-infectie in de darm.[30] Vanwege hun hoge expressie van CCR5, de co-receptor voor HIV, worden ze bij voorkeur geïnfecteerd en uitgeput.[38] Microbiële translocatie vindt dus plaats door de uitputting van Th17-cellen.

Bovendien leidt het verlies van Th17-cellen in de darm tot een verstoring van het evenwicht tussen de inflammatoire Th17-cellen en de regulatoire T-cellen, hun ontstekingsremmende tegenhangers. Vanwege hun immuunonderdrukkende eigenschappen wordt aangenomen dat ze de antivirale respons op hiv verminderen, wat bijdraagt aan de pathogenese. Er is meer regulatoire T-cel-activiteit dan Th17-activiteit, en de immuunrespons op het virus is minder agressief en effectief.[35]

Het revitaliseren van Th17-cellen blijkt de symptomen van chronische infectie te verminderen, waaronder een afname van de ontsteking, en resulteert in een verbeterde respons op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART). Dit is een belangrijke bevinding, aangezien microbiële translocatie over het algemeen leidt tot een verminderde respons op HAART. Patiënten blijven symptomen vertonen en de viral load neemt niet zo sterk af als verwacht.[39] In een SIV-resusaapmodel werd vastgesteld dat toediening van IL-21, een cytokine waarvan is aangetoond dat het de differentiatie en proliferatie van Th17-cellen stimuleert, de microbiële translocatie vermindert door de Th17-celpopulaties te vergroten.[36] Er bestaat hoop dat meer immunotherapieën gericht op Th17-cellen patiënten kunnen helpen die niet goed reageren op HAART.

Bovendien zijn Th17-cellen cellulaire reservoirs van het virus bij patiënten die antiretrovirale therapie ondergaan (naast de belangrijkste cellulaire schuilplaats, namelijk de folliculaire Th-cellen) en zouden ze moeten bijdragen aan de latentie van de HIV-infectie.[40]

Zie de categorie T helper 17 cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.