Zeer kleine embryonale stamcel

TEM-beelden. (A): muizen-VSEL's bezitten een relatief grote kern omgeven door een smalle rand van cytoplasma. Op ultrastructureel niveau bevat de smalle rand van het cytoplasma enkele mitochondriën, verspreide ribosomen, kleine netwerken van endoplasmatisch reticulum en enkele vesikels. De kern bevindt zich in een kernmembraan met kernporiën. Chromatine is losjes verpakt en bestaat uit euchromatine.
(B): menselijke VSEL's bezitten, net als muizen-VSEL's, een relatief grote kern omgeven door een smalle rand van cytoplasma. Op ultrastructureel niveau bevat deze smalle rand van het cytoplasma enkele ronde mitochondriën, verspreide ribosomen, kleine netwerken van endoplasmatisch reticulum en enkele vesikels. De kern bevindt zich in een kernmembraan met kernporiën. Chromatine is losjes verpakt en bestaat uit euchromatine

Een zeer kleine embryonale stamcel (Engels: very small embryonic-like stem cells, VSELs) is een volwassen stamcel die verschillende kenmerken gemeen heeft met embryonale stamcellen. VSEL's, voor het eerst beschreven begin jaren 2000, worden beschouwd als pluripotente of multipotente cellen die zich bevinden in volwassen weefsels, waaronder beenmerg, bloed, navelstrengbloed en andere organen. Ze worden gekenmerkt door hun kleine afmeting, de expressie van markers die doorgaans geassocieerd worden met stamcelvorming, en hun aangetoonde potentieel om te differentiëren tot verschillende celtypen. Ondanks de geschiedenis en controverse worden VSEL's nog steeds onderzocht als een potentiele mogelijkheid voor regeneratief medisch onderzoek.

Karakterisering

Onderzoek toont aan dat VSEL's zowel in vitro als in vivo kunnen differentiëren tot weefselspecifieke stamcellen die alle drie de kiembladen vertegenwoordigen. Ze onderscheiden zich van andere stamcelpopulaties door hun unieke fenotype en moleculaire kenmerken waardoor hun potentieel voor pluripotentie en regeneratie ondersteund wordt.

  • Grootte en morfologie: VSEL's zijn rond en extreem klein, vergelijkbaar in grootte met die van embryoblasten, met afhankelijk van de meetmethode (in suspensie of na hechting aan objectglaasjes), een diameter van 3-5 micrometer bij muizen en 5-6 micrometer bij mensen[1] – kleiner dan hematopoëtische stamcellen – waardoor hun isolatie en analyse complex zijn.
  • Nucleaire organisatie: In tegenstelling tot volwassen stamcellen hebben VSEL's een grote celkern in verhouding tot het cytoplasma.
  • Markerexpressie: Ze brengen markers tot expressie die vaak worden geassocieerd met pluripotentie, waaronder Oct-4, Sox-2 en SSEA-4, en vertonen epigenetische modificaties die wijzen op een behouden ontwikkelingspotentieel.
  • Rust en activering: VSEL's blijven sluimerend aanwezig in volwassen weefsels, maar kunnen geactiveerd worden door letsel of stress, wat mogelijk bijdraagt aan weefselherstel.

Functie

VSEL's en hematopoëtische stamcellen

Studies hebben aangetoond dat VSEL's zich in een rustende toestand in het beenmerg bevinden[2][3] en onder stressvolle omstandigheden zoals weefselbeschadiging, hypoxie of ontsteking in perifeer bloed kunnen worden gemobiliseerd. Experimentele modellen suggereren dat VSEL's kunnen bijdragen aan de vernieuwing van bloedcellen door te differentiëren tot hematopoëtische stamcellen en het herstel na beenmergletsel of -transplantatie te ondersteunen. Janina Ratajczak et al. hebben aangetoond dat uit volwassen muizen afkomstige VSEL's uit beenmerg kunnen differentiëren tot hematopoëtische cellen wanneer ze worden gekweekt samen met OP9cellijn-stromacellen, wat hun potentiële rol in de ontwikkeling van bloedcellen ondersteunt.[4] Bulk-RNA-Seq-analyse en single cell RNA-seq maakten een uitgebreide vergelijking mogelijk van de transcriptoomprofielen tussen hematopoëtische stamcellen en VSEL's, wat waardevolle inzichten opleverde in hun moleculaire verschillen.[5][6] Met transcriptomics van individuele cellen is het mogelijk om heterogene celpopulaties te ontwarren, cellulaire ontwikkelingspaden te reconstrueren en de transcriptionele dynamiek te modelleren – allemaal zaken die voorheen gemaskeerd werden in bulk-RNA-sequencing.[7]

VSEL, longziekten en epitheliale differentiatie

Bij mensen zijn VSEL's in perifeer bloed gekwantificeerd met behulp van flowcytometrie en voorgesteld als biomarkers voor hypoxische longziekte en pulmonale hypertensie, wat wijst op een rol in ziektemonitoring en pathofysiologie.[8] De groep van Krause leverde al vroeg bewijs dat niet-hematopoëtische VSEL's, in plaats van uit beenmerg afkomstige cellen, differentiëren tot longepitheelcellen.[9] Recenter onderzoek heeft aangetoond dat VSEL's kunnen differentiëren tot bronchio-alveolaire stamcellen (BASC's) en type II-longblaasjescellen cellen, wat wijst op de mogelijkheid van celtherapie bij longletsel.[10]

VSEL's, hart- en vaatziekten en endotheliale differentiatie

VSEL's kunnen zich in perifeer bloed mobiliseren tijdens stresssituaties zoals een hartinfarct[11] en kritieke lidmaatischemie.[12] Onderzoek van de groep van David Smadja heeft aangetoond dat uit beenmerg afkomstige VSEL's van CLI-patiënten, na twee weken kweken in angiogene media, gunstige effecten vertoonden in preklinische muismodellen van ischemie van de ledematen.[12] Deze gekweekte VSEL's waren ook in staat te differentiëren tot endotheel- en perivasculaire cellen in matrigel-implantaatmodellen.[12][13] Matrigel is de handelsnaam voor de opgeloste basaal membraanmatrix die wordt afgescheiden door Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) muizensarcoomcellen geproduceerd door Corning Life Sciences.

Dominguez et al. hebben de differentiatie van VSEL's tot endotheelkolonievormende cellen, een vasculogeen subtype van endotheelvoorlopercellen, onderzocht.[14] Aanvullende studies hebben het differentiatievermogen van VSEL's tot endotheelcellen ondersteund.[15][16][17] Het team onder leiding van Henon heeft specifiek de rol van VSEL's in celtherapie na een hartinfarct onderzocht en rapporteerde dat CD34+-celproducten (protheracyten) verrijkt zijn in VSEL's en veelbelovende regeneratieve eigenschappen vertonen.[13] Opvallend is dat het CellProthera-expansieprotocol[18] voor CD34+-cellen het VSEL-percentage verhoogt tot ongeveer 5% in het uiteindelijke celproduct dat aan patiënten wordt toegediend.[19]

Geschiedenis en controverse

VSEL's werden voor het eerst voorgesteld door onderzoekers onder leiding van prof. Mariusz Ratajczak aan de Universiteit van Louisville in 2006.[20] Hun ontdekking was gebaseerd op de identificatie van een zeldzame populatie kleine, ronde cellen die pluripotentie-geassocieerde markers zoals CXCR4, Oct-4 en Sox-2[21] tot expressie brachten in navelstrengbloed en volwassen beenmerg. Er werd verondersteld dat deze cellen een populatie slapende, primitieve stamcellen vertegenwoordigden die onder bepaalde fysiologische of pathologische omstandigheden geactiveerd konden worden. Ze zijn geïsoleerd op basis van CD34- of CD133-positieve cellen bij mensen.[22][15][12]

Sinds hun eerste beschrijving zijn VSEL's onderzocht in meerdere menselijke weefsels, waaronder navelstrengbloed en perifeer bloed. Onderzoeksgroepen wereldwijd hebben hun potentiële rol in weefselregeneratie, cardiovasculair herstel en hematopoëse bestudeerd. De sorteerstrategie die wordt gebruikt om zulke zeer kleine cellen te isoleren, is echter een belangrijke bron van controverse geweest.[23] Aanvankelijke kritiek suggereerde dat onderzoekers, in plaats van VSEL's te isoleren, mogelijk onbedoeld extracellulaire vesikels[24] of erytroblasten hadden gesorteerd.[25] Deze kritiek werd beantwoord in twee reacties, waarin werd gesteld dat sorteerfouten verantwoordelijk waren voor verkeerde identificaties.[26][27]]

Ondanks de controverse hebben meer dan 50 onafhankelijke wetenschappelijke groepen, zonder banden met het oorspronkelijke team, resultaten gerapporteerd die de aanwezigheid van VSEL's bevestigen.[15][12][28][9][29][16][30][31][17][32] Bijna twee decennia na het oorspronkelijke debat zijn er verfijnde protocollen ontwikkeld om VSEL's betrouwbaar te verrijken in navelstrengbloed, perifeer bloed en beenmerg.[33][34][35][27][36]

Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.