Intestinale stamcel

Intestinale stamcellen of darmstamcellen zijn stamcellen die zich bevinden aan de basis van de crypten van Lieberkühn. Ze vormen een reeks gedifferentieerde cellen, enterocyten, slijmbekercellen, panethcellen, tuftcellen en entero-endocriene cellen, die verspreid liggen in de epitheelbekleding van de darm. Ze delen ongeveer één keer per dag, waardoor alle cellen erboven richting het puntje van de darmvlok geduwd worden. Wanneer een cel bovenin is aangekomen wordt hij uit het epitheel geduwd en opgenomen in de darm.

Ze werden voor het eerst als zodanig geïdentificeerd in de jaren 70. Cheng en Leblond gebruikten autoradiografie van fagosomen om het lot van cellen aan de basis van de crypten te volgen en stelden vast dat slanke cellen verspreid tussen panethcellen aan de basis van de crypten konden leiden tot alle andere celtypen die het darmepitheel vormden.^[1] Vanwege hun smalle vorm en locatie werden deze cellen cryptbase columnar cells (CBC's) genoemd. Potten en collega's gebruikten een combinatie DNA-labeling en beoordeling van de respons van het epitheel op hoge doses straling om label-retaining cells (LRC's) te identificeren als mogelijke stamcellen. Deze cellen bevonden zich doorgaans rond vier celposities boven de bodem van de crypt en werden daarom ook wel "+4-cellen" genoemd.^[2][3] Later onderzoek suggereerde dat deze "+4-cellen" mogelijk functioneren als reserve- of back-up stamcellen en suggereerde verder dat ze zich langzaam delen ten opzichte van de andere voorlopercellen in de crypt. Daarom worden deze cellen ook wel rustende stamcellen genoemd.^[4]

In de volwassen darm vormen de crypten van Lieberkühn de niche voor epithele stamcellen en bevatten ze alle proliferatieve stam- en voorlopercellen. Differentiërende cellen verlaten de celcyclus en migreren uit de crypten naar het oppervlakte-epitheel van de darm, waar ze hun fysiologische rol vervullen (bijv. opname van voedingsstoffen door enterocyten; slijmafscheiding door slijmbekercellen) en uiteindelijk in het lumen worden uitgescheiden.^[5] Het stamcelzonemodel stelt dat de CBC-stamcellen zich bevinden in een stamceltoegeeflijke omgeving. Deze cyclische stamcellen genereren regelmatig nakomelingen, die vervolgens de niche verlaten en door de "gemeenschappelijke oorsprong van differentiatie" rond positie +5 gaan, waar ze zich verbinden met de verschillende individuele afstammingslijnen. Voorlopercellen rijpen terwijl ze omhoog migreren naar de darmvlok. Rijpende panethcelvoorlopers migreren naar beneden, waarbij de oudste panethcellen zich helemaal aan de basis van de crypte bevinden.^[6] In overeenstemming met het stamcelzonemodel dat stelt dat CBC-stamcellen tijdens hun opwaartse migratie slechts geleidelijk hun zelfvernieuwingscapaciteit zouden verliezen, werd in vivo aangetoond dat doortrekkende, versterkende cellen na beschadiging kunnen terugkeren naar LGR5+ CBC-stamcellen, vermoedelijk door direct contact met panethcellen.^[6]

Het naast elkaar bestaan van meerdere celtypen in het darmepitheel suggereert dat celdifferentiatie een strikt en complex proces is. Celdifferentiatie in de darm wordt bepaald door verschillende signaalroutes, zoals Notch-, Wnt- en botmorfogenetisch proteïne (BMP)-signalering.^[7]

Wnt/PCP-signalering (PCP: planaire celpolariteit) stuurt de differentiatie van intestinale stamcellen direct naar paneth- en entero-endocriene cellijnen aan, zonder de tussenstap van secretoire voorlopers.^[7]

Door Notch-signalering wordt een absorptie voorlopercel gevormd, die onder invloed van de transcriptiefactor HES1 overgaat in een enterocyt.^[7]

Bij het ontbreken van een signalering wordt een afscheidingbevorderende voorlopercel gevormd, die onder invloed van de transcriptiefactor ATOH1 kan overgaan in een slijmbekercel, tuftcel of entero-endocriene cel.^[7]

Veroudering van intestinale stamcellen is bestudeerd in Drosophila als model voor het begrijpen van de biologie van stamcel-/nicheveroudering. Met behulp van knockdown-mutanten met defecten in verschillende genen die functioneren bij de DNA-schade reactie in enterocyten, werd aangetoond dat een onvoldoende reactie op de DNA-schade de veroudering van intestinale stamcellen versnelt, wat een beter begrip van de moleculaire mechanismen van dit verouderingsproces oplevert.^[8] De knockdown van een gen is een experimentele techniek waarbij de expressie van een gen wordt verminderd.

Een interessante ontdekking betreft de interactie van koolstofgebaseerde nanomaterialen, waaronder enkelwandige koolstofnanobuizen, met de darmflora. Een studie heeft aangetoond dat deze nanomaterialen door de darmflora van muizen kunnen worden gefermenteerd, waarbij anorganische koolstof uit de koolstofnanobuizen wordt omgezet in organische butyraten. Deze interactie zou gevolgen kunnen hebben voor de functie (proliferatie en differentiatie) van intestinale stamcellen, omdat een teveel aan boterzuur schadelijk is voor de vernieuwing van het darmepitheel, die wordt aangestuurd door LGR5+ intestinale stamcellen.^[9] LGR5 is een biomarker van volwassen stamcellen.

Zie de categorie Intestinal stem cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.