Circulerende tumorcel

Een circulerende tumorcel (Engels: Circulating tumor cell (CTC)) is een kankercel afkomstig van een primaire tumor die zich heeft verspreid naar het bloed van de bloedsomloop of de lymfe van het lymfevatenstelsel.^[1] CTC's worden door het lichaam naar andere organen getransporteerd, waar ze de bloedsomloop of het lymfevatenstelsel kunnen verlaten en de kiem kunnen vormen voor de daaropvolgende groei van secundaire tumoren.^[2][1] Dit staat bekend als metastase, verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen door kanker.^[3]

De detectie en analyse van CTC's kan bijdragen aan een vroege prognose van patiënten en het bepalen van passende behandelingen op maat.^[4] Momenteel is er één door de Food and Drug Administration goedgekeurde methode voor CTC-detectie, CellSearch, die wordt gebruikt voor de diagnose van borst-, darmkanker en prostaatkanker.^[5]

De detectie van CTC's, of vloeibare biopsieën, biedt verschillende voordelen ten opzichte van traditionele weefselbiopsieën. Ze zijn niet-invasief, kunnen herhaaldelijk worden gebruikt en leveren meer bruikbare informatie op over het risico op metastasering, de ziekteprogressie en de effectiviteit van de behandeling..^[6][7] Zo is uit analyse van bloedmonsters van kankerpatiënten gebleken dat er een neiging is tot verhoogde CTC-detectie naarmate de ziekte vordert.^[8] Bloedonderzoek is eenvoudig en veilig uit te voeren en er kunnen in de loop van de tijd meerdere monsters worden afgenomen. Daarentegen vereist de analyse van tumoren invasieve procedures die de therapietrouw van de patiënt kunnen beperken. Het vermogen om de ziekteprogressie in de loop van de tijd te monitoren, zou een passende aanpassing van de therapie van een patiënt kunnen vergemakkelijken, wat mogelijk hun prognose en kwaliteit van leven verbetert. Het belangrijke aspect van het vermogen om de toekomstige progressie van de ziekte te voorspellen, is het (ten minste tijdelijk) elimineren van de noodzaak van een operatie wanneer de herhaalde CTC-aantallen laag zijn en niet toenemen; de voor de hand liggende voordelen van het vermijden van de operatie omvatten het vermijden van het risico dat verband houdt met de aangeboren tumorgeniciteit van kankeroperaties. Daartoe zijn recentelijk technologieën ontwikkeld met de vereiste gevoeligheid en reproduceerbaarheid om CTC's te detecteren bij patiënten met uitgezaaide kanker.^{[9][10][11][12][13][14][15][16]} Aan de andere kant zijn CTC's zeer zeldzaam en komen ze vaak voor als slechts enkele cellen per milliliter bloed, wat hun detectie bemoeilijkt. Bovendien scheiden ze vaak een verscheidenheid aan markers uit die van patiënt tot patiënt verschillen, wat het moeilijk maakt om technieken te ontwikkelen met een hoge sensitiviteit en specificiteit.

CTC's die afkomstig zijn van carcinomen (kankers van epitheliale oorsprong, die het meest voorkomen) kunnen worden geclassificeerd op basis van de expressie van epitheliale markers, hun grootte en of ze apoptotisch zijn. Over het algemeen zijn CTC's anoikis-resistent, wat betekent dat ze in de bloedbaan kunnen overleven zonder zich aan een substraat te hechten.^[17]

• Traditionele CTC's worden gekenmerkt door een intacte, levensvatbare celkern; de expressie van EpCAM en cytokeratines, wat wijst op een epitheliale oorsprong; de afwezigheid van CD45, wat aangeeft dat de cel niet van hematopoëtische oorsprong is; en hun grotere omvang, onregelmatige vorm of subcellulaire morfologie.^[18]
• Cytokeratine-negatieve CTC's worden gekenmerkt door een gebrek aan EpCAM of cytokeratines, wat kan wijzen op een ongedifferentieerd fenotype (circulerende kankerstamcellen) of de verwerving van een mesenchymaal fenotype (bekend als epitheliale-mesenchymale overgang of EMT). Deze populaties CTC's zijn mogelijk het meest resistent en het meest vatbaar voor metastasering. Ze zijn ook moeilijker te isoleren omdat ze noch cytokeratines noch CD45 tot expressie brengen. Verder zijn hun morfologie, genexpressie en genomica vergelijkbaar met die van andere kankercellen.^[19]
• Apoptotische CTC's zijn traditionele CTC's die apoptose (geprogrammeerde celdood) ondergaan. Deze kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te monitoren, zoals experimenteel is gedaan met de Epic Sciences-methode, die nucleaire fragmentatie of cytoplasmatische blaarvorming in verband met apoptose identificeert. Het meten van de verhouding tussen traditionele CTC's en apoptotische CTC's – vanaf begin tot therapie – geeft inzicht in de effectiviteit van de behandeling bij het aanpakken en doden van kankercellen.^[19]
• Kleine CTC's zijn cytokeratinepositief en CD45-negatief, maar hebben afmetingen en vormen die vergelijkbaar zijn met die van witte bloedcel'len. Belangrijk is dat kleine CTC's kankerspecifieke biomarkers hebben die ze als CTC's identificeren. Kleine CTC's zijn in verband gebracht met progressieve ziekte en differentiatie tot kleincellige carcinomen, waarvoor vaak een ander behandelplan nodig is.^[20]

Circulerende tumorcellen zijn meestal aanwezig in clusters.^[21] CTC-clusters zijn aggregaten van twee of meer circulerende tumorcellen (CTC's) die aan elkaar gebonden zijn. Deze clusters kunnen bestaan uit traditionele, kleine of cytokeratine-negatieve CTC's en dragen kankerspecifieke biomarkers die ze onderscheiden van andere cellen in de bloedsomloop. Studies hebben aangetoond dat CTC-clusters geassocieerd zijn met een verhoogd metastatisch potentieel en een slechte prognose. Onderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat patiënten met prostaatkanker die slechts één CTC hebben een acht keer hogere gemiddelde overlevingskans hebben in vergelijking met patiënten met CTC-clusters. Soortgelijke bevindingen zijn ook gerapporteerd voor darmkanker.^[22][23]

Er zijn twee soorten circulerende tumorcelclusters; een cluster die uitsluitend uit kankercellen bestaat, wordt homotypisch genoemd. Een CTC-cluster die ook andere cellen omvat, waaronder witte bloedcellen, fibroblasten, endotheelcellen (d.w.z. cellen die het binnenoppervlak van bloedvaten bekleden) en bloedplaatjes, wordt heterotypisch genoemd.^[24] Heterotypische clusters staan ook bekend als micro-embolieën. Er wordt gesuggereerd dat deze micro-embolieën het metastatische potentieel kunnen versterken.^[21]

De kanker-exodushypothese suggereert dat CTC-clusters intact blijven gedurende het metastaseringsproces, in plaats van te dissociëren tot afzonderlijke cellen, zoals eerder werd aangenomen. Volgens deze hypothese komen de clusters de bloedbaan binnen, reizen ze als een samenhangende eenheid en verlaten ze de bloedbaan op verre metastaseringslocaties zonder uiteen te vallen. Dit stelt de clusters in staat hun multicellulariteit te behouden, wat hun metastatische efficiëntie verbetert. De hypothese stelt dat het overlevingsvoordeel dat wordt geboden door intercellulaire ondersteuning binnen clusters hun metastatische potentieel vergroot in vergelijking met afzonderlijke CTC's.^[22][24]

CTC-clusters vertonen verschillende genexpressieprofielen, die resistentie verlenen tegen bepaalde kankertherapieën, waardoor ze veerkrachtiger zijn dan individuele tumorcellen. Hun vermogen om multicellulair te blijven gedurende de metastasering, zou hun superieure overleving en metastatische potentieel kunnen verklaren.^[25]

Het onderzoek naar CTC-clusters en hun rol in metastasering blijft zich ontwikkelen, waarbij de kanker-exodushypothese een nieuw perspectief biedt op hoe deze clusters bijdragen aan de progressie van kanker. Het detecteren en analyseren van CTC-clusters levert cruciale prognose-informatie op en kan helpen bij het nemen van therapeutische beslissingen voor kankerpatiënten.^[26]

De detectie van CTC's kan belangrijke prognostische en therapeutische implicaties hebben, maar omdat hun aantal zeer klein kan zijn, zijn deze cellen niet gemakkelijk te detecteren.^[27] Geschat wordt dat van de cellen die zich van de primaire tumor hebben losgemaakt, slechts 0,01% metastasen kan vormen.^[28]

CTC's worden aangetroffen in frequenties van de orde van 1-10 CTC's per ml bloed bij patiënten met uitgezaaide kanker.^[29] Ter vergelijking: een ml bloed bevat een paar honderd CEC's (d.w.z. circulerende endotheelcellen), een paar miljoen witte bloedcellen en een miljard rode bloedcellen. Deze lage aantallen, die gepaard gaat met de moeilijkheid om kankercellen te identificeren, betekent dat een belangrijk onderdeel van het begrijpen van de biologische eigenschappen van CTC's technologieën en benaderingen vereist die in staat zijn om 1 CTC per ml bloed te isoleren, hetzij door verrijking, of beter nog met verrijkingsvrije assays die alle CTC-subtypen identificeren met hoge resolutie om te voldoen aan de eisen van diagnostische pathologische beeldkwantiteit bij patiënten met diverse soorten kanker.^[19] Tot op heden zijn CTC's gedetecteerd in verschillende epitheliale kankers (borst-, prostaat-, long- en darmkanker)^{[30][31][32][33]} en klinisch bewijs wijst erop dat bij patiënten met gemetastaseerde laesies vaker CTC's geïsoleerd worden.

CTC's worden uit de bloedvaten geïssoleerd met behulp van specifieke antilichamen die specifieke tumormarkers kunnen herkennen (meestal EpCAM); deze benadering is geeft echter een vertekend beeld door de noodzaak van voldoende expressie van het geselecteerde eiwit op het celoppervlak, noodzakelijk voor de verrijkingsstap. Bovendien zijn nieuwe verrijkingsstrategieën nodig, omdat EpCAM en andere eiwitten (bijv. cytokeratines) in sommige tumoren niet tot expressie komen en tijdens de epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) kunnen worden onderdrukt.^[34]

Eerste bewijzen wijzen erop dat CTC-markers die in de humane geneeskunde worden gebruikt, ook bij andere diersoorten voorkomen. Vijf van de meest voorkomende markers, waaronder CK19, zijn ook nuttig voor de detectie van CTC in het bloed van honden met kwaadaardige melkkliertumoren.^[35][36] Nieuwere methoden, zoals IsofFux of Maintrac, kunnen meer cellen identificeren in 7,5 ml bloed.^[37][38] In zeer zeldzame gevallen zijn CTC's in voldoende grote hoeveelheden aanwezig om zichtbaar te zijn bij een routinematig bloeduitstrijkje. Dit wordt carcinocytemie genoemd en gaat gepaard met een slechte prognose.^[39]

Tot nu toe zijn er diverse onderzoeksmethoden ontwikkeld om CTC's te isoleren en te tellen.^[40] De enige door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde methodologie voor het tellen van CTC in bloed is het CellSearch-system.^[41] Uitgebreide klinische tests met deze methode tonen aan dat de aanwezigheid van CTC's een sterke voorspelbare factor is voor de totale overleving bij patiënten met gemetastaseerde borst-, darm- of prostaatkanker.^{[8][42][43][44][45][46][47]}

CTC's zijn cruciaal voor het begrijpen van de biologie van metastasen en beloven potentieel als biomarker om tumorprogressie en respons op behandeling niet-invasief te evalueren. Isolatie en karakterisering van CTC's vormen echter een grote technologische uitdaging, aangezien CTC's een klein aantal van het totale aantal cellen in circulerend bloed uitmaken, 1–10 CTC's per ml volbloed, vergeleken met een paar miljoen witte bloedcellen en een miljard rode bloedcellen.^[48] Daarom is de grootste uitdaging voor CTC-onderzoekers de heersende moeilijkheid van CTC-zuivering die de moleculaire karakterisering van CTC's mogelijk maakt. Er zijn verschillende methoden ontwikkeld om CTC's in het perifere bloed te isoleren en deze vallen in wezen in twee categorieën: biologische methoden en fysische methoden, evenals hybride methoden die beide strategieën combineren. Technieken kunnen ook worden geclassificeerd op basis van of ze CTC's selecteren voor isolatie (positieve selectie) of dat ze alle bloedcellen uitsluiten (negatieve selectie).

Sommige geneesmiddelen zijn bijzonder effectief tegen kankers die aan bepaalde eisen voldoen. Trastuzumab is bijvoorbeeld zeer effectief bij patiënten die HER2/neu-positief zijn, maar veel minder effectief bij patiënten die HER2/neu-negatief zijn. Zodra de primaire tumor is verwijderd, is biopsie van de huidige toestand van de kanker via traditionele weefseltypering niet meer mogelijk.^[49] Vaak worden weefselcoupes van de primaire tumor, die jaren eerder zijn verwijderd, gebruikt voor de typering. Verdere karakterisering van CTC kan helpen bij het bepalen van het huidige tumorfenotype. FISH-tests zijn uitgevoerd op CTC, evenals bepaling van de IGF-1R-, Her2-, Bcl-2-, ERG-, PTEN- en AR-status met behulp van immunofluorescentie.^{[7][50][51][52][53]} qPCR op enkelvoudig celniveau kan ook worden uitgevoerd met de uit bloed geïsoleerde CTC's.

De voorkeur voor een bepaald orgaan van patiënt-afkomstige CTC is onderzocht in een muizenmodel.^[54] CTC's die geïsoleerd werden van borstkankerpatiënten en in vitro werden vermenigvuldigd, toonden aan dat ze bot-, long-, eierstok- en hersenmetastasen konden genereren bij muizen, wat gedeeltelijk de secundaire laesies weerspiegelde die bij de overeenkomstige patiënten werden aangetroffen. Opmerkelijk genoeg was één CTC-lijn – lang geïsoleerd voordat hersenmetastasen bij de patiënt verschenen – zeer competent in het genereren van hersenmetastasen bij muizen. Dit was de eerste voorspellende casus voor hersenmetastasen en een proof of concept dat intrinsieke moleculaire kenmerken van metastatische precursors tussen CTC's nieuwe inzichten konden bieden in de mechanismen van metastasen.

CTC's werden voor het eerst in 1869 waargenomen in het bloed van een man met uitgezaaide kanker door Thomas Ashworth, die stelde dat "cellen die identiek zijn aan die van de kanker zelf en die in het bloed worden aangetroffen, mogelijk enig licht kunnen werpen op de ontstaanswijze van meerdere tumoren die bij dezelfde persoon voorkomen". Een grondige vergelijking van de morfologie van de circulerende cellen met tumorcellen van verschillende laesies bracht Ashworth tot de conclusie dat "één ding zeker is: als ze [CTC's] afkomstig zijn van een bestaande kankerstructuur, moeten ze het grootste deel van de bloedsomloop hebben gepasseerd om de vena saphena van het gezonde been te bereiken".^[57]

Het belang van CTC's in modern kankeronderzoek begon halverwege de jaren negentig met de demonstratie dat CTC's al vroeg in het beloop van de ziekte bestaan.^[58] Deze resultaten werden mogelijk gemaakt door uiterst gevoelige magnetische scheidingstechnologie met behulp van ferrofluïda (colloïdale magnetische nanodeeltjes) en magnetische scheiders met hoge gradiënt, uitgevonden door Paul Liberti en gemotiveerd door theoretische berekeningen van Liberti en Leon Terstappen, die aangaven dat zeer kleine tumoren die minder dan 1,0% van de cellen per dag afstoten, zouden moeten resulteren in detecteerbare cellen in het bloed.^[59] Sindsdien zijn diverse andere technologieën toegepast op de telling en identificatie van CTC's.

Modern kankeronderzoek heeft aangetoond dat CTC's afkomstig zijn van klonen in de primaire tumor, wat de opmerkingen van Ashworth bevestigt.^[60] De aanzienlijke inspanningen die zijn geleverd om de biologische eigenschappen van CTC's te begrijpen, hebben de cruciale rol aangetoond die circulerende tumorcellen spelen bij de metastatische verspreiding van carcinoom.^[61] Furthermore, highly sensitive, single-cell analysis demonstrated a high level of heterogeneity seen at the single cell level for both protein expression and protein localization^[62] Bovendien toonde een uiterst gevoelige analyse van afzonderlijke cellen een hoog niveau van heterogeniteit op het niveau van afzonderlijke cellen voor zowel de eiwitexpressie als de eiwitlokalisatie[96] en de CTC's weerspiegelden zowel de primaire biopsie als de veranderingen die werden gezien in de metastatische plekken.^[63]

Zie de categorie Circulating tumor cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.

1. 1 2 Arvelo F, Sojo F, Cotte C (2016). Cancer and the metastatic substrate. ecancermedicalscience 10. PMID 28105072. PMC 5221647. DOI: 10.3332/ecancer.2016.701.
2. ↑ Riquet M, Rivera C, Gibault L, Pricopi C, Mordant P, Badia A, Arame A, Le Pimpec Barthes F (2014). [Lymphatic spread of lung cancer: anatomical lymph node chains unchained in zones]. Revue de Pneumologie Clinique 70 (1–2): 16–25. PMID 24566031. DOI: 10.1016/j.pneumo.2013.07.001.
3. ↑ Gupta GP, Massagué J (November 2006). Cancer metastasis: building a framework. Cell 127 (4): 679–695. PMID 17110329. DOI: 10.1016/j.cell.2006.11.001.
4. ↑ Rack B, Schindlbeck C, Jückstock J, Andergassen U, Hepp P, Zwingers T, Friedl TW, Lorenz R, Tesch H, Fasching PA, Fehm T, Schneeweiss A, Lichtenegger W, Beckmann MW, Friese K, Pantel K, Janni W (May 2014). Circulating tumor cells predict survival in early average-to-high risk breast cancer patients. Journal of the National Cancer Institute 106 (5). PMID 24832787. PMC 4112925. DOI: 10.1093/jnci/dju066.
5. ↑ Millner LM, Linder MW, Valdes R (Summer 2013). Circulating tumor cells: a review of present methods and the need to identify heterogeneous phenotypes. Annals of Clinical and Laboratory Science 43 (3): 295–304. PMID 23884225. PMC 5060940.
6. ↑ Marrinucci D, Bethel K, Luttgen M, Bruce RH, Nieva J, Kuhn P (September 2009). Circulating tumor cells from well-differentiated lung adenocarcinoma retain cytomorphologic features of primary tumor type. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 133 (9): 1468–1471. PMID 19722757. PMC 4422331. DOI: 10.5858/133.9.1468.
7. 1 2 Attard G, Swennenhuis JF, Olmos D, Reid AH, Vickers E, A'Hern R, Levink R, Coumans F, Moreira J, Riisnaes R, Oommen NB, Hawche G, Jameson C, Thompson E, Sipkema R, Carden CP, Parker C, Dearnaley D, Kaye SB, Cooper CS, Molina A, Cox ME, Terstappen LW, de Bono JS (April 2009). Characterization of ERG, AR and PTEN gene status in circulating tumor cells from patients with castration-resistant prostate cancer. Cancer Research 69 (7): 2912–2918. PMID 19339269. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3667.
8. 1 2 Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N, Saidman BH, Sabbath KD, Gabrail NY, Picus J, Morse M, Mitchell E, Miller MC, Doyle GV, Tissing H, Terstappen LW, Meropol NJ (July 2008). Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 26 (19): 3213–3221. PMID 18591556. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.8923.
9. ↑ Yu M, Ting DT, Stott SL, Wittner BS, Ozsolak F, Paul S, Ciciliano JC, Smas ME, Winokur D, Gilman AJ, Ulman MJ, Xega K, Contino G, Alagesan B, Brannigan BW, Milos PM, Ryan DP, Sequist LV, Bardeesy N, Ramaswamy S, Toner M, Maheswaran S, Haber DA (July 2012). RNA sequencing of pancreatic circulating tumour cells implicates WNT signalling in metastasis. Nature 487 (7408): 510–513. PMID 22763454. PMC 3408856. DOI: 10.1038/nature11217.
10. ↑ Sleijfer S, Gratama JW, Sieuwerts AM, Kraan J, Martens JW, Foekens JA (December 2007). Circulating tumour cell detection on its way to routine diagnostic implementation?. European Journal of Cancer 43 (18): 2645–2650. PMID 17977713. DOI: 10.1016/j.ejca.2007.09.016.
11. ↑ Hayes DF, Smerage J (June 2008). Is there a role for circulating tumor cells in the management of breast cancer?. Clinical Cancer Research 14 (12): 3646–3650. PMID 18559576. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4481.
12. ↑ Pantel K, Alix-Panabières C, Riethdorf S (June 2009). Cancer micrometastases. Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (6): 339–351. PMID 19399023. DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.44.
13. ↑ Pantel K, Riethdorf S (April 2009). Pathology: are circulating tumor cells predictive of overall survival?. Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (4): 190–191. PMID 19333222. DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.23.
14. ↑ Panteleakou Z, Lembessis P, Sourla A, Pissimissis N, Polyzos A, Deliveliotis C, Koutsilieris M (2009). Detection of circulating tumor cells in prostate cancer patients: methodological pitfalls and clinical relevance. Molecular Medicine 15 (3–4): 101–114. PMID 19081770. PMC 2600498. DOI: 10.2119/molmed.2008.00116.
15. ↑ Esmaeilsabzali H, Beischlag TV, Cox ME, Parameswaran AM, Park EJ (November 2013). Detection and isolation of circulating tumor cells: principles and methods. Biotechnology Advances 31 (7): 1063–1084. PMID 23999357. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2013.08.016.
16. ↑ Nieva J, Wendel M, Luttgen MS, Marrinucci D, Bazhenova L, Kolatkar A, Santala R, Whittenberger B, Burke J, Torrey M, Bethel K, Kuhn P (February 2012). High-definition imaging of circulating tumor cells and associated cellular events in non-small cell lung cancer patients: a longitudinal analysis. Physical Biology 9 (1). PMID 22306961. PMC 3388002. DOI: 10.1088/1478-3975/9/1/016004.
17. ↑ Hong Y, Fang F, Zhang Q (December 2016). Circulating tumor cell clusters: What we know and what we expect (Review). International Journal of Oncology 49 (6): 2206–2216. PMID 27779656. PMC 5117994. DOI: 10.3892/ijo.2016.3747.
18. ↑ Racila E, Euhus D, Weiss AJ, Rao C, McConnell J, Terstappen LW, Uhr JW (April 1998). Detection and characterization of carcinoma cells in the blood. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (8): 4589–4594. PMID 9539782. PMC 22534. DOI: 10.1073/pnas.95.8.4589.
19. 1 2 3 Marrinucci D, Bethel K, Kolatkar A, Luttgen MS, Malchiodi M, Baehring F, Voigt K, Lazar D, Nieva J, Bazhenova L, Ko AH, Korn WM, Schram E, Coward M, Yang X, Metzner T, Lamy R, Honnatti M, Yoshioka C, Kunken J, Petrova Y, Sok D, Nelson D, Kuhn P (February 2012). Fluid biopsy in patients with metastatic prostate, pancreatic and breast cancers. Physical Biology 9 (1). PMID 22306768. PMC 3387996. DOI: 10.1088/1478-3975/9/1/016003.
20. ↑ Ferraldeschi R, McDaniel A, Krupa R, Louw J, Tucker E, Bales N, Marrinucci D, Riisnaes R, Mateo J, Dittamore R, De Bono JS, Tomlins SA, Attard G (February 2014). CK- and small nuclear size circulating tumor cell (CTCs) phenotypes in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).. Journal of Clinical Oncology 32 (4_suppl). DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.209.
21. 1 2 Rapanotti MC, Cenci T, Scioli MG, Cugini E, Anzillotti S, Savino L, Coletta D, Di Raimondo C, Campione E, Roselli M, Bernardini S, Bianchi L, De Luca A, Ferlosio A, Orlandi A (September 2024). Circulating Tumor Cells: Origin, Role, Current Applications, and Future Perspectives for Personalized Medicine. Biomedicines 12 (9). PMID 39335650. PMC 11429165. DOI: 10.3390/biomedicines12092137.
22. 1 2 Aceto N, Bardia A, Miyamoto DT, Donaldson MC, Wittner BS, Spencer JA, Yu M, Pely A, Engstrom A, Zhu H, Brannigan BW, Kapur R, Stott SL, Shioda T, Ramaswamy S, Ting DT, Lin CP, Toner M, Haber DA, Maheswaran S (August 2014). Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell 158 (5): 1110–1122. PMID 25171411. PMC 4149753. DOI: 10.1016/j.cell.2014.07.013.
23. ↑ Divella R, Daniele A, Abbate I, Bellizzi A, Savino E, Simone G, Giannone G, Giuliani F, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Gadaleta CD, Lolli I, Sabbà C, Mazzocca A (November 2014). The presence of clustered circulating tumor cells (CTCs) and circulating cytokines define an aggressive phenotype in metastatic colorectal cancer. Cancer Causes & Control 25 (11): 1531–1541. PMID 25135616. DOI: 10.1007/s10552-014-0457-4.
24. 1 2 Schuster E, Taftaf R, Reduzzi C, Albert MK, Romero-Calvo I, Liu H (November 2021). Better together: circulating tumor cell clustering in metastatic cancer. Trends in Cancer 7 (11): 1020–1032. PMID 34481763. PMC 8541931. DOI: 10.1016/j.trecan.2021.07.001.
25. ↑ Au SH, Storey BD, Moore JC, Tang Q, Chen YL, Javaid S, Sarioglu AF, Sullivan R, Madden MW, O'Keefe R, Haber DA, Maheswaran S, Langenau DM, Stott SL, Toner M (May 2016). Clusters of circulating tumor cells traverse capillary-sized vessels. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113 (18): 4947–4952. PMID 27091969. PMC 4983862. DOI: 10.1073/pnas.1524448113.
26. ↑ Allen TA, Cullen MM, Hawkey N, Mochizuki H, Nguyen L, Schechter E, Borst L, Yoder JA, Freedman JA, Patierno SR, Cheng K, Eward WC, Somarelli JA (2021). A Zebrafish Model of Metastatic Colonization Pinpoints Cellular Mechanisms of Circulating Tumor Cell Extravasation. Frontiers in Oncology 11. PMID 34631514. PMC 8495265. DOI: 10.3389/fonc.2021.641187.
27. ↑ Ghossein RA, Bhattacharya S, Rosai J (August 1999). Molecular detection of micrometastases and circulating tumor cells in solid tumors. Clinical Cancer Research 5 (8): 1950–1960. PMID 10473071.
28. ↑ Zhe X, Cher ML, Bonfil RD (2011). Circulating tumor cells: finding the needle in the haystack. American Journal of Cancer Research 1 (6): 740–751. PMID 22016824. PMC 3195935.
29. ↑ Miller MC, Doyle GV, Terstappen LW (2010). Significance of Circulating Tumor Cells Detected by the CellSearch System in Patients with Metastatic Breast Colorectal and Prostate Cancer. Journal of Oncology 2010. PMID 20016752. PMC 2793426. DOI: 10.1155/2010/617421.
30. ↑ Swaby RF, Cristofanilli M (April 2011). Circulating tumor cells in breast cancer: a tool whose time has come of age. BMC Medicine 9. PMID 21510857. PMC 3107794. DOI: 10.1186/1741-7015-9-43.
31. ↑ Danila DC, Fleisher M, Scher HI (June 2011). Circulating tumor cells as biomarkers in prostate cancer. Clinical Cancer Research 17 (12): 3903–3912. PMID 21680546. PMC 3743247. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2650.
32. ↑ Tanaka F, Yoneda K, Kondo N, Hashimoto M, Takuwa T, Matsumoto S, Okumura Y, Rahman S, Tsubota N, Tsujimura T, Kuribayashi K, Fukuoka K, Nakano T, Hasegawa S (November 2009). Circulating tumor cell as a diagnostic marker in primary lung cancer. Clinical Cancer Research 15 (22): 6980–6986. PMID 19887487. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1095.
33. ↑ Negin BP, Cohen SJ (June 2010). Circulating tumor cells in colorectal cancer: past, present, and future challenges. Current Treatment Options in Oncology 11 (1–2): 1–13. PMID 20143276. DOI: 10.1007/s11864-010-0115-3.
34. ↑ Mikolajczyk SD, Millar LS, Tsinberg P, Coutts SM, Zomorrodi M, Pham T, Bischoff FZ, Pircher TJ (2011). Detection of EpCAM-Negative and Cytokeratin-Negative Circulating Tumor Cells in Peripheral Blood. Journal of Oncology 2011. PMID 21577258. PMC 3090615. DOI: 10.1155/2011/252361.
35. ↑ da Costa A, Oliveira JT, Gärtner F, Kohn B, Gruber AD, Klopfleisch R (October 2011). Potential markers for detection of circulating canine mammary tumor cells in the peripheral blood. Veterinary Journal 190 (1): 165–168. PMID 21051248. DOI: 10.1016/j.tvjl.2010.09.027.
36. ↑ da Costa A, Kohn B, Gruber AD, Klopfleisch R (April 2013). Multiple RT-PCR markers for the detection of circulating tumour cells of metastatic canine mammary tumours. Veterinary Journal 196 (1): 34–39. PMID 23036177. DOI: 10.1016/j.tvjl.2012.08.021.
37. ↑ Harb W, Fan A, Tran T, Danila DC, Keys D, Schwartz M, Ionescu-Zanetti C (2013). Mutational Analysis of Circulating Tumor Cells Using a Novel Microfluidic Collection Device and qPCR Assay. Translational Oncology 6 (5): 528–538. PMID 24151533. PMC 3799195. DOI: 10.1593/tlo.13367.
38. ↑ Pachmann K, Camara O, Kavallaris A, Krauspe S, Malarski N, Gajda M, Kroll T, Jörke C, Hammer U, Altendorf-Hofmann A, Rabenstein C, Pachmann U, Runnebaum I, Höffken K (March 2008). Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse. Journal of Clinical Oncology 26 (8): 1208–1215. PMID 18323545. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.6523.
39. ↑ Ronen S, Kroft SH, Olteanu H, Hosking PR, Harrington AM (February 2019). Carcinocythemia: A rare entity becoming more common? A 3-year, single institution series of seven cases and literature review. International Journal of Laboratory Hematology 41 (1): 69–79. PMID 30216684. DOI: 10.1111/ijlh.12924.
40. ↑ Paterlini-Brechot P, Benali NL (August 2007). Circulating tumor cells (CTC) detection: clinical impact and future directions. Cancer Letters 253 (2): 180–204. PMID 17314005. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.12.014.
41. ↑ Veridex CellSearch Website (March 2010). Gearchiveerd op 5 juni 2008. Geraadpleegd op 14 maart 2010.
42. ↑ Veridex LLC. CellSearch circulating tumor cell kit premarket notification—expanded indications for use—metastatic prostate cancer. Food and Drug Administration (March 2010). Geraadpleegd op 14 maart 2010. ^{[dode link]}
43. ↑ Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, Stopeck A, Matera J, Miller MC, Reuben JM, Doyle GV, Allard WJ, Terstappen LW, Hayes DF (August 2004). Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. The New England Journal of Medicine 351 (8): 781–791. PMID 15317891. DOI: 10.1056/NEJMoa040766.
44. ↑ Budd GT, Cristofanilli M, Ellis MJ, Stopeck A, Borden E, Miller MC, Matera J, Repollet M, Doyle GV, Terstappen LW, Hayes DF (November 2006). Circulating tumor cells versus imaging--predicting overall survival in metastatic breast cancer. Clinical Cancer Research 12 (21): 6403–6409. PMID 17085652. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1769.
45. ↑ de Bono JS, Scher HI, Montgomery RB, Parker C, Miller MC, Tissing H, Doyle GV, Terstappen LW, Pienta KJ, Raghavan D (October 2008). Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clinical Cancer Research 14 (19): 6302–6309. PMID 18829513. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0872.
46. ↑ Allard WJ, Matera J, Miller MC, Repollet M, Connelly MC, Rao C, Tibbe AG, Uhr JW, Terstappen LW (October 2004). Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clinical Cancer Research 10 (20): 6897–6904. PMID 15501967. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0378.
47. ↑ Riethdorf S, Fritsche H, Müller V, Rau T, Schindlbeck C, Rack B, Janni W, Coith C, Beck K, Jänicke F, Jackson S, Gornet T, Cristofanilli M, Pantel K (February 2007). Detection of circulating tumor cells in peripheral blood of patients with metastatic breast cancer: a validation study of the CellSearch system. Clinical Cancer Research 13 (3): 920–928. PMID 17289886. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1695.
48. ↑ Yu M, Stott S, Toner M, Maheswaran S, Haber DA (February 2011). Circulating tumor cells: approaches to isolation and characterization. The Journal of Cell Biology 192 (3): 373–382. PMID 21300848. PMC 3101098. DOI: 10.1083/jcb.201010021.
49. ↑ Meng S, Tripathy D, Shete S, Ashfaq R, Haley B, Perkins S, Beitsch P, Khan A, Euhus D, Osborne C, Frenkel E, Hoover S, Leitch M, Clifford E, Vitetta E, Morrison L, Herlyn D, Terstappen LW, Fleming T, Fehm T, Tucker T, Lane N, Wang J, Uhr J (June 2004). HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (25): 9393–9398. PMID 15194824. PMC 438987. DOI: 10.1073/pnas.0402993101.
50. ↑ Hayes DF, Walker TM, Singh B, Vitetta ES, Uhr JW, Gross S, Rao C, Doyle GV, Terstappen LW (November 2002). Monitoring expression of HER-2 on circulating epithelial cells in patients with advanced breast cancer. International Journal of Oncology 21 (5): 1111–1117. PMID 12370762. DOI: 10.3892/ijo.21.5.1111.
51. ↑ O'Hara SM, Moreno JG, Zweitzig DR, Gross S, Gomella LG, Terstappen LW (May 2004). Multigene reverse transcription-PCR profiling of circulating tumor cells in hormone-refractory prostate cancer. Clinical Chemistry 50 (5): 826–835. PMID 14988224. DOI: 10.1373/clinchem.2003.028563.
52. ↑ de Bono JS, Attard G, Adjei A, Pollak MN, Fong PC, Haluska P, Roberts L, Melvin C, Repollet M, Chianese D, Connely M, Terstappen LW, Gualberto A (June 2007). Potential applications for circulating tumor cells expressing the insulin-like growth factor-I receptor. Clinical Cancer Research 13 (12): 3611–3616. PMID 17575225. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0268.
53. ↑ Karp DD, Pollak MN, Cohen RB, Eisenberg PD, Haluska P, Yin D, Lipton A, Demers L, Leitzel K, Hixon ML, Terstappen LW, Garland L, Paz-Ares LG, Cardenal F, Langer CJ, Gualberto A (November 2009). Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the insulin-like growth factor type 1 receptor inhibitor figitumumab (CP-751,871) in combination with paclitaxel and carboplatin. Journal of Thoracic Oncology 4 (11): 1397–1403. PMID 19745765. PMC 2941876. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181ba2f1d.
54. ↑ Klotz R, Thomas A, Teng T, Han SM, Iriondo O, Li L, Restrepo-Vassalli S, Wang A, Izadian N, MacKay M, Moon BS, Liu KJ, Ganesan SK, Lee G, Kang DS, Walmsley CS, Pinto C, Press MF, Lu W, Lu J, Juric D, Bardia A, Hicks J, Salhia B, Attenello F, Smith AD, Yu M (January 2020). Circulating Tumor Cells Exhibit Metastatic Tropism and Reveal Brain Metastasis Drivers. Cancer Discovery 10 (1): 86–103. PMID 31601552. PMC 6954305. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0384.
55. ↑ Tibbe AG, Miller MC, Terstappen LW (March 2007). Statistical considerations for enumeration of circulating tumor cells. Cytometry. Part A 71 (3): 154–162. PMID 17200956. DOI: 10.1002/cyto.a.20369.
56. ↑ Coumans FA, Doggen CJ, Attard G, de Bono JS, Terstappen LW (September 2010). All circulating EpCAM+CK+CD45- objects predict overall survival in castration-resistant prostate cancer. Annals of Oncology 21 (9): 1851–1857. PMID 20147742. DOI: 10.1093/annonc/mdq030.
57. ↑ Ashworth TR (1869). A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death. Australian Medical Journal 14: 146–7.
58. ↑ Racila E, Euhus D, Weiss AJ, Rao C, McConnell J, Terstappen LW, Uhr JW (April 1998). Detection and characterization of carcinoma cells in the blood. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (8): 4589–4594. PMID 9539782. PMC 22534. DOI: 10.1073/pnas.95.8.4589.
59. ↑ Liberti P, The tools that fueled the new world of Circulating Tumor Cells by Paul A. Liberti – BioMagnetic Solutions. biomargneticsolutions.com (22 november 2013). Gearchiveerd op 26 september 2017. Geraadpleegd op 25 september 2017.
60. ↑ Fehm T, Sagalowsky A, Clifford E, Beitsch P, Saboorian H, Euhus D, Meng S, Morrison L, Tucker T, Lane N, Ghadimi BM, Heselmeyer-Haddad K, Ried T, Rao C, Uhr J (July 2002). Cytogenetic evidence that circulating epithelial cells in patients with carcinoma are malignant. Clinical Cancer Research 8 (7): 2073–2084. PMID 12114406.
61. ↑ Fidler IJ (June 2003). The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nature Reviews. Cancer 3 (6): 453–458. PMID 12778135. DOI: 10.1038/nrc1098.
62. ↑ Meeting Library - Meeting Library. meetinglibrary.asco.org.
63. ↑ Design, ISITE, OASIS. www.abstractsonline.com.