Spinale musculaire atrofie

Esculaap
Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Spinale musculaire atrofie
locatie van de bij SMA betrokken neuronen in het ruggenmerg
locatie van de bij SMA betrokken neuronen in het ruggenmerg
Coderingen
ICD-10
ICD-9		 G12.0-G12.1
335.0-335.1
OMIM 253300
253550 253400 271150
DiseasesDB 14093
32911 12315 34537
DOID 12377
MedlinePlus 000996
eMedicine orthoped/304
pmr/62
MeSH D014897
Portaal  Portaalicoon   Geneeskunde

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een zeldzame spierziekte die wordt gekenmerkt door het verlies van motorische zenuwcellen en de daardoor veroorzaakte progressieve afname van spiermassa en spierfunctie.[1][2][3][4] Met name de willekeurige, dwarsgestreepte spieren (zoals in de ledematen, maar ook de ademhalingsspieren) worden aangedaan.[5][3] Mogelijke symptomen zijn onder meer een verminderde controle van de spieren (bijvoorbeeld in de nek), slikstoornissen, scoliose en contracturen (verkorte pezen met dwangstand).[6]

SMA wordt autosomaal recessief overerfd. De oorzaak van SMA is een genetische afwijking (mutatie) in SMN1, een gen dat codeert voor een eiwit dat essentieel is voor het overleven van motorische zenuwcellen.[6] Door het afsterven van zenuwcellen in het ruggenmerg wordt de signaaloverdracht tussen de hersenen en de skeletspieren verstoord of zelfs volledig geblokkeerd.[3] In 95-98% van de gevallen blijkt de mutatie in SMN1 door beide ouders doorgegeven te zijn; in 2-5% van de gevallen is de mutatie echter spontaan tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan als zogenaamde de novo-mutatie.[5][7] Een tweede gen, SMN2 is ziektemodulerend: hoe meer kopieën van SMN2 namelijk aanwezig zijn, des te milder het ziekteverloop lijkt te zijn.

Wereldwijd varieert de incidentie van ongeveer 1 op 4.000 tot 1 op 16.000 (levend)geborenen;[8] voor Europa en de Verenigde Staten ligt het voorkomen op (respectievelijk en ongeveer) 1 op 7.000 en 1 op 10.000.[6]

Sinds 2016 hebben medicijnen zoals nusinersen, risdiplam[9] en de gentherapie onasemnogene abeparvovec de prognose sterk verbeterd. Verdere ondersteunende behandeling kan bestaan uit bijvoorbeeld fysiotherapie, ergotherapie, ademhalingsondersteuning (waaronder toedienen van zuurstof en/of beademing), voedingsadviezen, orthopedische interventies en allerlei hulpmiddelen ter ondersteuning van de mobiliteit.

Op basis van de leeftijd waarop de eerste symptomen optreden en de ernst van het ziektebeeld kan SMA worden ingedeeld in verschillende subtypen.[3] SMA kan zich namelijk op verschillende momenten in het leven openbaren, en mede daarvan afhankelijk varieert het natuurlijke beloop van de ziekte sterk. Bij mildere, langzamer voortschrijdende (en veelal pas op latere leeftijd optredende) vormen kon zelfs al vóór de introductie van effectieve therapieën sprake zijn van een normale levensverwachting, maar bij een ernstige vorm die zich in de zuigelingenleeftijd of vroege kinderjaren manifesteert, kan een getroffen patiëntje binnen enkele weken na de geboorte komen te overlijden.[3] SMA is, indien onbehandeld, de meest voorkomende genetische doodsoorzaak bij zuigelingen.[10]

Geschiedenis en classificatie

De ziekte van Werdnig–Hoffmann verwijst naar de vroegste klinische beschrijvingen van de infantiele vorm van SMA door de artsen Johann Hoffmann en Guido Werdnig. De ziekte van Kugelberg–Welander is vernoemd naar Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913–1983) en Lisa Welander (1909–2001), die de late-onset vorm als eerste beschreven en onderscheid maakten met spierdystrofie.

Voordat de genetische oorzaak van SMA werd ontdekt, werden de ziekte van Werdnig-Hoffmann (vernoemd naar de ontdekkers, de artsen Johann Hoffmann en Guido Werdnig) en de ziekte van Kugelberg-Welander (vernoemd naar de ontdekkers, de artsen Erik Klas Hendrik Kugelberg en Lisa Welander) als afzonderlijke aandoeningen beschouwd.[11] In 1990 werd door genetisch onderzoek echter vastgesteld dat ze eigenlijk twee subtypen vormen van SMA. Men kwam vervolgens tot een indeling in 3 tot 5 klinische SMA-(sub)typen, gebaseerd op de leeftijd van het optreden van de eerste symptomen en/of de maximale motorische functie die door de patiënt is bereikt (zie onderstaande tabel).[7][11]

Hoewel men er tegenwoordig steeds meer van uitgaat dat het fenotype van SMA --en dus ook het fysieke klachtenbeeld-- een continuüm vormt waarbij een dergelijke scherpe indeling in specifieke subtypes eigenlijk niet langer houdbaar is,[7] wordt deze traditionele classificatie zowel in klinisch onderzoek als in de vorm van een (controversieel) criterium voor toegang tot therapie nog vaak toegepast.


Type Naam Leeftijd bij klachten/diagnose Verloop van de ziekte (zonder medicamenteuze behandeling) OMIM
SMA 0 Prenataal Symptomen zijn bij de geboorte al zichtbaar; vaak prenataal al verminderde foetale beweging. De getroffen kinderen hebben meestal slechts één kopie van het SMN2-gen en overleven doorgaans slechts enkele weken, zelfs met 24/7 beademing. Deze vorm is zeer zeldzaam en komt voor in ongeveer 2% van de gevallen.
SMA 1
(Infantiel)		 Ziekte van Werdnig–Hoffmann 0–6 maanden Betreft ongeveer 50% van de gevallen. Manifesteert zich snel en onverwacht in de eerste weken of maanden van het leven door progressief falen van verschillende spiergroepen. Zuigelingen leren nooit zelfstandig zitten en verliezen geleidelijk het grootste deel van hun spierfunctie. Vanwege progressieve verlamming van de ademhalingsspieren en aspiratiepneumonie (longontsteking door verslikken) zonder vroege ademhalingsondersteuning en/of medicamenteuze behandeling een levensverwachting van hooguit twee jaar. Met mildere fenotypes van SMA type 1 (circa 10% van de gevallen) bij goede ademhalingsondersteuning zelfs zonder medicamenteuze behandeling, maar met continue zorgbehoefte, overleving tot in de adolescentie en zelfs volwassenheid. 253300
SMA 2
(Intermediair)		 Ziekte van Dubowitz 6–18 maanden Betreft ongeveer 20% van de gevallen. Getroffen kinderen hebben nog wel zelfstandig leren zitten, maar nooit zelfstandig gelopen. Het verloop varieert sterk, van progressieve zwakte tot relatieve stabiliteit (met zorgvuldige ondersteuning). De ademhalingsfunctie, spiercontracturen en wervelkolomafwijkingen (o.a. scoliose) vormen belangrijke aandachtspunten. Hoewel de levensverwachting verminderd is, wordt ook zonder behandeling vaak een volwassen leeftijd bereikt. 253550
SMA 3
(Jeugd)		 Ziekte van Kugelberg–Welander >12 maanden Betreft ongeveer 30% van de gevallen. Manifesteert zich na 12 maanden, of nadat kinderen op zijn minst al zelfstandig hebben gestapt. Hoewel men slechts langzaam verslechtert, verliezen veel patiënten uiteindelijk het vermogen om te lopen, waardoor mobiliteitshulpmiddelen nodig zijn. Ademhalingsproblemen zijn relatief zeldzaam; de levensverwachting is hierdoor normaal of bijna normaal. 253400
SMA 4
(Volwassen)		 Volwassen leeftijd (>18 jaar) Ook wel bekend als late-onset SMA type 3. Betreft ongeveer 5% van de gevallen. Manifesteert zich meestal pas tussen 30- en 50-jarige leeftijd. Door geleidelijke verzwakking van de beenspieren zijn vaak hulpmiddelen nodig bij het lopen, maar andere complicaties zijn zeldzaam en de levensverwachting blijft normaal. 271150

Om praktische redenen wordt in medische of andere zorgpublicaties wel vaker gesproken over "niet-zitters", "zitters" en "lopers" om de respectievelijke gradaties van ontwikkeling van de betreffende patiënten aan te geven.

De motorische ontwikkeling en het ziekteverloop bij mensen met SMA worden meestal beoordeeld met gevalideerde functionele schalen. Bij zuigelingen wordt gebruikgemaakt van de CHOP-INTEND (The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) of de HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination). Bij oudere patiënten worden vaak de MFM (Motor Function Measure) of een van de varianten van de HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) toegepast.[12][13][14][15]

Diagnose

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en bevestigd door middel van genetisch onderzoek[16], meestal middels een bloedmonster (en eventueel ondersteund door een elektromyogram of een spierbiopt). In meer dan 95% van de gevallen wordt daarbij een homozygote deletie van het SMN1-gen vastgesteld; bij de overige patiënten een samengestelde (compound) SMN1-mutatie.

Eén van de meest toegepaste 'genetische' technieken is MLPA, omdat hiermee ook het aantal kopieën van het SMN2-gen kan worden bepaald, hetgeen klinisch relevant is omdat het door dit gecodeerde eiwit deels de nadelige effecten van de SMN1-mutatie kan compenseren.

Zonder genetisch onderzoek en puur op basis van symptomen kan de diagnose SMA alleen met enige zekerheid worden gesteld bij kinderen met de acute vorm. Zij vertonen een progressieve ziekte met paradoxale ademhaling, bilaterale hypotonie, en afwezige peesreflexen.

Neonatale screening

Neonataal onderzoek wordt steeds gebruikelijker in ontwikkelde landen, mede omdat de beschikbaarheid van behandelingen die het genetische defect aanpakken daar het grootst is en die middelen het meest effectief zijn in het asymptomatische stadium van de ziekte. In 2018 werd SMA toegevoegd aan de lijst van aanbevolen neonatale screenings in de Verenigde Staten, en vanaf peildatum april 2020 was deze screening ingevoerd in 39 Amerikaanse staten. Sinds februari 2023 is SMA-screening opgenomen in nationale neonatale screeningsprogramma’s in 15 landen, en zijn in diverse andere landen proefprojecten opgezet.

Dragerschap

Personen die het risico lopen drager te zijn van een SMN1-deletie – en daarmee het risico lopen nakomelingen te krijgen die door SMA zouden worden getroffen – kunnen in voorkomend geval een dragerschapstest laten uitvoeren met een bloed- of speekselmonster. De frequentie van SMA-dragerschap is op wereldwijde basis vergelijkbaar met die bij andere erfelijke aandoeningen, zoals thalassemie; in een cohort uit Noord-India werd de SMA-dragerschapsfrequentie bepaald op 1 op 38.

Genetisch onderzoek kan echter niet alle personen met risico identificeren, aangezien ongeveer 2% van de gevallen wordt veroorzaakt door de novo mutaties en 5% van de bevolking twee kopieën van SMN1 op hetzelfde chromosoom heeft. Het is in dat geval mogelijk drager te zijn door één chromosoom met twee kopieën en een tweede chromosoom zonder kopie. Dit kan leiden tot een vals-negatief resultaat, omdat dergelijk dragerschap bij een ('gewone') genetische test niet kan worden vastgesteld.

Symptomen

Röntgenfoto van een belvormige romp door atrofie van de tussenribspieren en gebruik van de buikspieren voor ademhaling. Een belvormige romp is niet specifiek-diagnostisch voor SMA.

De symptomen variëren afhankelijk van het SMA-type, het stadium van de ziekte en individuele factoren. De meest voorkomende symptomen bij de ernstiger vormen van SMA type 0 en type 1 zijn:

  • Areflexie, vooral in de ledematen
  • Algemene spierzwakte, lage spierspanning, slapte
  • Moeite met het bereiken van ontwikkelingsmijlpalen, in het bijzonder problemen met zitten, staan of lopen
  • Bij jonge kinderen: het aannemen van een kikkerbeenhouding bij het zitten (heupabductie, gebogen knieën)
  • Moeite met zuigen of slikken, voedingsproblemen bij zuigelingen (failure to thrive) of problemen met eten bij oudere kinderen en volwassenen
  • Verlies van kracht in de ademhalingsspieren: zwakke hoest, zwakke huil (bij zuigelingen), waardoor ophoping van speeksel en/of slijm in longen of keel, ademhalingsproblemen
  • Belvormige romp (door uitsluitend gebruik van de buikspieren bij ademhaling) bij ernstige SMA
  • Fasciculaties van de tong

Ademhaling

Het ademhalingsstelsel is het orgaansysteem dat bij SMA het vaakst (en heftigst) wordt aangedaan, en respiratoire complicaties vormen de belangrijkste doodsoorzaak bij SMA type 0/1 en type 2. Bij SMA type 3 kunnen vergelijkbare ademhalingsproblemen optreden, maar dit is aanzienlijk zeldzamer.

De complicaties ontstaan met name door verzwakking van de tussenribspieren als gevolg van onvoldoende zenuwstimulatie (het middenrif is doorgaans minder ernstig aangedaan). Eenmaal verzwakt herstellen deze spieren hun oorspronkelijke functionele capaciteit voor ademhaling, hoesten en andere functies niet volledig. Hierdoor wordt ademen moeilijker en bestaat er door oppervlakkige ademhaling een verhoogd risico op onvoldoende zuurstofopname (hypoxie) en een inadequate klaring van slijm uit de luchtwegen. Deze problemen doen zich vooral voor tijdens de slaap, wanneer de spieren sowieso al meer ontspannen zijn. Ook de spieren in de keel (farynx) die bij het slikken betrokken zijn kunnen worden aangedaan, hetgeen kan leiden tot aspiratie. In combinatie met een zwakke hoestreflex vergroot dit de kans op longontstekingen (aspiratiepneumonie).

Het mobiliseren en klaren van luchtwegsecreties gebeurt met manuele of mechanische thoraxfysiotherapie (en/of hoestondersteuning), vaak gecombineerd met houdingsdrainage. Ter ondersteuning van de ademhaling wordt vaak gebruikgemaakt van niet-invasieve ventilatie (zoals BiPAP). In ernstigere gevallen kan een tracheotomie worden overwogen. Beide vormen van beademing verlengen de overleving in vergelijkbare mate, hoewel een tracheotomie bij jonge kinderen de ontwikkeling van spraak kan verhinderen en bij oudere kinderen en volwassenen de spraak belemmert.

Behandeling

Specifieke (dat wil zeggen niet-symptomatische en/of ondersteunende) behandeling van SMA is pas vanaf 2016 mogelijk. Er zijn tegenwoordig evenwel meerdere opties, mede afhankelijk van de leeftijd waarop de ziekte zich voor het eerst manifesteert of de diagnose wordt gesteld.

Specifieke behandeling

  • Nusinersen (handelsnaam: Spinraza) van fabrikant Biogen is een antisense-oligonucleotide dat de alternatieve splicing van het SMN2-gen beïnvloedt. Nusinersen wordt rechtstreeks in het centraal zenuwstelsel toegediend middels een intrathecale injectie (ruggenprik). Nusinersen werd in 2016 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten en is sinds in 2017 in de Europese Unie toegelaten.[17] Het middel verbetert de levensverwachting en de motorische functie (met name bij zuigelingen), maar is alleen bewezen effectief bij kinderen tot 9,5 jaar oud; voor de beoordeling van de therapeutische effectiviteit bij oudere patiënten zijn onvoldoende gegevens. In Nederland zijn er ongeveer honderd patiënten jonger dan 9,5 jaar oud die voor vergoeding van de behandeling door de zorgverzekering in aanmerking komen. Oudere patiënten komen onder voorwaarden mogelijk ook in aanmerking voor behandeling. Een behandeling met dit middel kost in het eerste jaar 500.000 euro en in volgende jaren 250.000 euro/jaar. In België, Frankrijk en Duitsland wordt het middel voor elke leeftijdsgroep vergoed.
  • Onasemnogene abeparvovec (handelsnaam: Zolgensma) is een gentherapeuticum dat gebruik maakt van 'self-complementary adeno-associated virus type 9' (scAAV-9) als vector voor SMN1.[18][19] Het middel werd in de VS in 2019 toegelaten voor intraveneuze behandeling van kinderen jonger dan 24 maanden. Toelating in de Europese Unie[20] en Japan volgden. Zolgensma stond in 2021 met bijna 2 miljoen euro per behandeling bekend als het duurste medicijn ter wereld. In oktober 2021 werd een prijsakkoord bereikt waarmee het middel voor vergoeding in aanmerking komt.[21]
  • Risdiplam (handelsnaam: Evrysdi) wordt in vloeibare vorm voor orale toediening toegepast. Het is een pyridazinederivaat dat door verandering in de splicing van het SMN2-gen de productie van functioneel, 'SMA-compenserend' SMN2-eiwit verhoogt. Risdiplam werd in augustus 2020 toegelaten in de VS,[22] waarna andere landen volgden.

Symptomatisch en/of ondersteunend

  • Fysiotherapie: is gericht op beweging en houding, waarbij men door training en bewustwording beoogt de nog aanwezige spierkracht en spiermassa zo lang mogelijk te behouden.
  • Ergotherapie: kan helpen bij het aanpassen van materiaal en kan hulp bieden bij de aanvraag van allerlei voorzieningen om zo de kwaliteit van leven te behouden of te vergroten.
  • Beademing: zuurstoftoediening en/of kunstmatige beademing kunnen de gevolgen van de verslapping van de (ademhalings)spieren goeddeels respectievelijk geheel compenseren. In een vroeg stadium zal dit alleen ter ondersteuning van de eigen ademhalingsfunctie dienen, maar in een later stadium kan een patiënt (vrijwel) geheel afhankelijk worden van kunstmatige beademing.

Voeding

Hoe ernstiger het type SMA is, hoe groter uiteraard de kans op voedingsgerelateerde gezondheidsproblemen zal zijn. Problemen met voeden, het openen van de kaak, kauwen en slikken vormen een verhoogd risico op ondervoeding, groeiachterstand en aspiratie, en met name bij de ernstigere vormen van SMA (zoals bij patiënten die niet kunnen lopen) kunnen bijvoorbeeld een vertraagde maaglediging, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, braken en een opgeblazen gevoel voorkomen. Bij SMA type I en bij patiënten met ernstigere vormen van type 2 kan hierdoor het plaatsen van een voedingssonde of het uitvoeren van een gastrostomie geïndiceerd zijn.

Metabole afwijkingen die samenhangen met SMA kunnen daarnaast leiden tot een verminderde β-oxidatie van vetzuren in de spieren, hetgeen kan resulteren in een metabole acidose en spierschade, met name tijdens perioden van vasten. Patiënten dienen daarom hun inname van vet te beperken en langdurig vasten te vermijden; minder, maar vaker (zachtere voeding) eten kan helpen bij zowel het voorkomen van de metabole consequenties als ook bij het verminderen van het risico op aspirati.

Tijdens een acute ziekteperiode, vooral bij kinderen, kunnen voedingsproblemen zich voor het eerst manifesteren of kunnen bestaande problemen verergeren. Daarnaast kunnen in dergelijke situaties andere gezondheidsproblemen ontstaan, waaronder verstoringen van de vocht- en elektrolytenbalans en de bloedsuikerspiegel.

Prognose

Vanwege het progressieve karakter van SMA zal de staat van de patiënt als verdere (medicinale) behandeling uitblijft in de loop van de tijd verslechteren. De overlevingskansen en levensverwachting zijn de laatste jaren verbeterd bij patiënten met ernstigere vormen van SMA, mede dankzij agressievere en meer proactieve ondersteuning van de ademhaling en voeding.[23]

Indien onbehandeld, bereiken de meeste kinderen met SMA typen 0 en 1 de leeftijd van vier jaar niet, waarbij terugkerende ademhalingsproblemen de belangrijkste doodsoorzaak vormen.[24] Met de juiste zorg kunnen mildere gevallen van SMA type I --ongeveer 10% van alle type I-patiënten-- overleven tot volwassen leeftijd.[25] De langetermijnoverleving bij SMA type I is nog niet volledig gedocumenteerd; echter, verbeteringen in ademhalingsondersteuning lijken de mortaliteit te hebben verlaagd.[26]

Bij onbehandelde SMA type 2 verloopt de ziekte trager, maar is de levensverwachting lager dan die van de algemene bevolking. SMA type 3 gaat gepaard met een normale of bijna normale levensverwachting bij adequate zorg. Bij SMA type 4 is meestal (uiteindelijk) alleen een mobiliteitsbeperking aanwezig en wordt de levensverwachting niet significant beïnvloed.

Zie ook

Websites

Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.