CAR-T-celtherapie
CAR-T-celtherapie is een relatief nieuwe vorm van immuuntherapie tegen kanker, sinds 2018 klinisch goedgekeurd. De behandeling maakt gebruik van T-cellen, die uit het bloed van een patiënt worden genomen, en genetisch aangepast met een Chimeric Antigen Receptor (CAR). Na terugplaatsing in de patiënt kunnen de aangepaste T-cellen kwaardaardige kankercellen heel efficiënt herkennen en vernietigen.[1] Dit maakt de therapie een belangrijke aanvulling op bestaande behandelopties, vooral bij patiënten die niet meer reageren op standaardtherapieën.
Klinisch heeft CAR-T-therapie veelbelovende resultaten laten zien bij bepaalde vormen van bloedkanker, zoals acute lymfatische leukemie (ALL) en bepaalde B-cellymfomen. Tegelijkertijd kent de therapie belangrijke beperkingen: ze is kostbaar, niet voor alle kankersoorten beschikbaar, en er zijn risico's op bijwerkingen. Lopend onderzoek richt zich op het verbeteren van de veiligheid, het verbreden van de toepasbaarheid en het toegankelijker maken van de behandeling.
Productie
Autologe CAR T-cellen worden gemaakt uit T-cellen van de patiënt. Om te beginnen worden witte bloedcellen bij de patiënt afgenomen (dit proces heet leukaferese). Uit het verkregen bloedproduct worden de T-cellen geïsoleerd en vervolgens geactiveerd en genetisch aangepast of gemodificeerd. Om een stabiele expressie van het CAR-gen te bekomen kunnen virale vectoren worden gebruikt. In een volgende stap worden de aangepaste T-cellen in kweek gebracht om onder gecontroleerde omstandigheden te groeien tot er voldoende cellen zijn voor een therapeutische dosis. Ten slotte worden ze opgezuiverd en vaak ook ingevroren voor transport terug naar het ziekenhuis van de patiënt.[2]
Structuur
Een CAR is het resultaat van een constructie die bestaat uit:[1]
1. een antigen-bindend domein (ectodomein) verantwoordelijk voor de herkenning van de doelwitcellen;
2. een transmembranair domein, het deel van de constructie dat door het celmembraan heen gaat;
3. een intracellulair domein (endodomein) dat aan de binnenzijde van de cel voor de activatie van de T-lymfocyt zorgt.
Werking
Actiemechanisme
De patiënt krijgt een dosis van honderdduizenden tot miljoenen CAR T-cellen geïnfundeerd. CAR T-cellen worden geactiveerd nadat een binding met het specifieke eiwit (bijvoorbeeld CD19) op de doelwitcellen tot stand komt, met als gevolg dat deze vernietigd worden.[1]
Nevenwerkingen
De activatie en proliferatie van CAR T-cellen is niet zonder risico. Twee specifieke nevenwerkingen zijn CRS (cytokine release-syndroom) en CRES (CAR T-cel-gerelateerd encefalopathiesyndroom). CRS wordt veroorzaakt door hoge concentraties aan cytokines die worden vrijgesteld door T-cellen die de doelwitcellen aanvallen. Als gevolg kan de patiënt te maken krijgen met een verlaagde bloeddruk, koorts en orgaanfalen, en kan opname op de afdeling Intensive care nodig zijn voor monitoring en behandeling. CRES kan gepaard gaan met neurologische en cognitieve afwijkingen (onder andere duizeligheid, afasie, ataxie, neuropathie). Ook hier kan opvolging op de intensive care nodig zijn. Ernstige gevallen van CRS of neurotoxiciteit kunnen levensbedreigend zijn en treden telkens op binnen de vier weken na de toediening van CAR T-cellen.[3]
Referenties
- 1 2 3 (en) Carl H. June, Michel Sadelain (5 juli 2018). Chimeric Antigen Receptor Therapy. New England Journal of Medicine 379 (1): 64–73. ISSN: 0028-4793. DOI: 10.1056/nejmra1706169.
- ↑ (en) Diogo Gomes-Silva, Carlos A. Ramos (30 oktober 2017). Cancer Immunotherapy Using CAR-T Cells: From the Research Bench to the Assembly Line. Biotechnology Journal 13 (2): 1700097. ISSN: 1860-6768. PMID 28960810. PMC PMC5966018. DOI: 10.1002/biot.201700097.
- ↑ (en) Sattva S. Neelapu, Sudhakar Tummala, Partow Kebriaei, William Wierda, Cristina Gutierrez, Frederick L. Locke (19 september 2017). Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology 15 (1): 47–62. ISSN: 1759-4774. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Gearchiveerd op 11 maart 2022.