Alvleeskliervoorlopercel

Sagittale doorsnede van het menselijke embryonale gebied kort nadat de buiging is begonnen (22-28 dagen na de bevruchting). Fore-gut: voordarm, Mid-gut: middendarm, Hind-gut: einddarm

Alvleeskliervoorlopercellen zijn multipotente stamcellen afkomstig uit het zich ontwikkelende endoderm van de voordarm. Deze cellen kunnen differentiëren tot de specifieke voorlopercellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de alvleesklier.[1][2]

Ze vormen zowel endocriene als exocriene cellen. Exocriene cellen vormen de acinaire cellen en de ductale cellen (ductale cellen: epitheelcellen van de alvleesgang). De endocriene cellen vormen de bètacellen die insuline aanmaken, alfacellen die glucagon afscheiden, deltacellen die somatostatine afscheiden en de PP-cellen die pancreas polypeptide afscheiden.[3]

Ontwikkeling

Dorsale en ventrale alvleesklierknoppen

De alvleesklier is een orgaan van endodermale oorsprong. Het alvleesklierweefsel ontstaat vanuit de dorsale en ventrale delen van de achterste voordarm. Ze zijn te zien bij E9.0 tot E9.5 (embryonale dagen vanaf de bevruchting) tijdens de embryonale ontwikkeling. Fusie van deze knoppen vindt plaats tijdens de rotatie van de zich ontwikkelende darm. De gefuseerde en ontwikkelde alvleesklier bestaat uit cellen die alvleesklierenzymen afscheiden (exocriene cellen), cellen die spijsverteringsenzymen transporteren (ductale cellen: epitheelcellen van de alvleesgang) en hormoonproducerende cellen (endocriene cellen). Deze endocriene cellen ontwikkelen zich in afzonderlijke gebieden binnen de alvleesklier, de zogenaamde eilandjes van Langerhans.

Bij mensen kan de dorsale knop 26 dagen na de bevruchting worden waargenomen. De eilandcellen kunnen echter pas 52 dagen na de bevruchting worden waargenomen. De ontwikkeling van bètacellen gaat vooraf aan de ontwikkeling van andere endocriene cellen in de eilandjes. Alle eilandcellen kunnen bij de mens in het eerste trimester worden waargenomen. Deze variatie in de ontwikkeling van subtypen eilandcellen is te wijten aan differentiële genexpressie en inductiepaden van voorlopercellen.[4]

Locaties

Experimenten met genetische afstammingslijnen zijn uitgevoerd door verschillende onderzoeksgroepen om aan te tonen dat de celclusters afkomstig uit de zich ontwikkelende voordarm een transcriptiefactor genaamd PDX1 tot expressie brengen. Deze transcriptiefactor is aangetoond als aanleiding voor de multipotente stamcellijnen die bijdragen aan de endocriene, exocriene en ductale cellen van de alvleesklier. Deze cellen blijken zich ruimtelijk te bevinden aan de top van de vertakkende alvleesklierboom. Later blijkt dat deze cellen afkomstig zijn van de dorsale knop van de zich ontwikkelende alvleesklier.

PDX1 wordt geaccepteerd als de vroegste marker voor alvleesklierdifferentiatie. PDX1 is aangetoond een marker te zijn voor alle alvleesklier- en middendarmvoorlopercellen. De expressie van PDX1 is empirisch bewezen en stimuleert de zich ontwikkelende alvleesklier na het knopstadium, waarin twee knoppen (dorsaal en lateraal) van de onvolgroeide alvleesklier zich ontwikkelen. Notch-signalering blijkt het aantal exocriene en endocriene cellen in de alvleesklier te reguleren, maar niet zonder de aanwezigheid van PDX1.[5][6] Notch-signalering maakt de toename van alvleeskliervoorlopercellen mogelijk via laterale inhibitie.[7]

Er is aangetoond dat deze cellen 28 genen hebben die de celcyclus reguleren, wat aantoont dat het proliferatieve cellen zijn die het vermogen hebben om meerdere celpopulaties in de alvleesklier te vervangen en te laten ontstaan.[8][9]

Regulering van de vorming van de alvleeskliervoorlopercel

Cellijnen van alvleesklierceldifferentiatie en hun genexpressiepatronen.

Het is aangetoond dat alvleeskliervoorlopercellen ontstaan door de vroege expressie van het gen MNX1/HLXB1. Expressie van MNX1 is belangrijk gebleken voor de ontwikkeling van dorsaal PDX1 en fungeert daarom als een noodzakelijke transcriptiefactor voor de specificatie van het endoderm van de voordarm tot PDX1-expressieve alvleeskliervoorlopercellen. Evenzo is een andere set genen, GATA4 en HNMF1b/TCF2, vereist voor de ontwikkeling van de ventrale knop van de zich ontwikkelende alvleesklier. Deze genen reguleren de expressie van MNX1 in de ventrale knop, wat leidt tot de ontwikkelingsspecificatie van de alvleeskliervoorlopercellen die PDX1 tot expressie brengen. Eén gen, Onecut1/HNF6, is ook verantwoordelijk voor de tijdige expressie van PDX1 in zowel de ventrale als de dorsale knoppen. De expressie van dit eiwit draagt dus ook bij aan de vorming van deze alvleeskliervoorlopercellen die PDX1 tot expressie brengen. Het is belangrijk om hierbij op te merken dat de zich ontwikkelende dorsale en ventrale knoppen worden gekarakteriseerd als endoderm en pas bij de expressie van PDX1 (de specificatie van endoderm tot een multipotente stamcelstatus) vindt de overgang van endoderm naar alvleeskliervoorlopercel plaats.

Het variabele aantal genen toont de verschillende routes van inductie van het zich ontwikkelende endoderm, intrinsiek binnen het endoderm (bijvoorbeeld via Notch-signalering) of vanuit het aangrenzende cardiale mesoderm (remming van Sonic Hedgehog-proteïne door fibroblastgroeifactor).[8][9]

Het onderscheid tussen alvleeskliervoorlopercellen en levervoorlopercellen is ook opmerkelijk, aangezien Hhex1 verantwoordelijk is voor het ontstaan van alvleeskliervoorlopercellen. Bij afwezigheid van HHEX (bij dubbelnegatieve HHEX-muizen) ontwikkelt de lever zich wel, maar niet de alvleesklier, wat aantoont dat Hhex divergente specificatie van een alvleeskliervoorlopercel mogelijk maakt in plaats van de vorming van een levervoorlopercel.[7]

Ontwikkeling cellijnen

Alvleeskliervoorlopercellen kunnen differentiëren tot zowel endocriene als exocriene voorlopercellen.[10]

Endocriene cellijn

De endocriene voorlopercellen vormen een groep voorlopercellen die zich ontwikkelen tot alle endocriene cellen in de alvleesklier. Endocriene cellijnen ontwikkelen zich tot deltacellen, PP-cellen, epsiloncellen, bètacellen en alfacellen. Alfacellen produceren glucagon en bètacellen produceren insuline. Insuline en glucagon reguleren antagonistisch de glucosehomeostase in het zoogdierlichaam. PP-cellen produceren pancreas polypeptide, een regulator van endocriene en exocriene secreties in de alvleesklier en darmen. Deltacellen produceren somatostatine, een groeihormoonremmend hormoon dat een belangrijke functie heeft bij de regulering van de hormoonproductie vanuit de adenohypofyse. Epsiloncellen produceren ghreline (hongerhormoon), een neuropeptide dat inwerkt op het hypothalamische centrum van de hersenen, waar het samenwerkt met GHSR (ghrelinreceptoren die groeihormoonsecretie bevorderen) en betrokken is bij het hongergevoel.[11]

Exocriene cellijn

De exocriene voorlopercel ontwikkelt zich tot voorlopercellen die amylase tot expressie brengen. Deze cellen kunnen vervolgens in weefsel worden geïdentificeerd als secretoir van aard en dragen bij aan de productie van alvleesklierenzymen.[12]

Ductale cellijn

De ductale voorlopercellen zijn een groep voorlopercellen die zich in de alvleesklier ontwikkelen tot ductale cellen. Deze cellen bekleden de afvoergangen en zijn ook afkomstig van alvleeskliervoorlopercellen.[13][14]

Transcriptiefactoren

De endodermale voorlopercellen blijken HNF6 en HNF1b tot expressie te brengen en zijn daarom HNF6+/HNF1b+ cellen. Door de onderdrukking van Sonic Hedgehog-signalering ontwikkelen alvleeskliervoorlopercellen zich en ontstaan er meerdere cellijnen. Alvleeskliervoorlopercellen zijn NKX2.2+/NKX6.1+/P48+ cellen.[15]

Endocriene cellen

Endocriene voorlopercellen ontwikkelen zich vanuit alvleeskliervoorlopercellen onder invloed van NGN3. Deze celbestemming is te danken aan de expressie van SOX9 en de onderdrukking van Notch-signalering. Alvleeskliervoorlopercellen zijn daarom NGN3+/NeuroD+/IA1+/ISL1+/PAX6+ cellen. Deze cellen ontwikkelen zich vervolgens tot bètacel-pro-voorlopercellen onder invloed van PAX4. Bètacel-pro-voorlopercellen zijn MAFB+/PDX1+/NKX2.2+-cellen. Deze bètacel-pro-voorlopercellen blijken bètacel-voorlopercellen te vormen die PAX1 tot expressie brengen.[16] Ten slotte rijpen bètacel-voorlopercellen uit tot volwassen bètacellen, namelijk PDX1+/NKX2.2+/NKX6.1+/PAX6+/NeuroD+/MAFA+.[17]

Endocriene voorlopercellen ontwikkelen zich ook tot deltacel-pro-voorlopercellen die PAX4 en PAX6 tot expressie brengen. Ze vormen vervolgens SOM+ deltacel-voorlopercellen. Deze deltacel-voorlopercellen rijpen uit tot deltacellen, namelijk BRN+/PAX6+.[18]

Daarnaast vormen endocriene voorlopercellen ook NKX2.2+ PP-cel-pro-voorlopercellen, die vervolgens PP+ (pancreas polypeptide)-voorlopercellen en later PP-cellen vormen. Endocriene voorlopercellen zijn ook verantwoordelijk voor de vorming van epsiloncellen.[19]

Exocriene cellen

Deze voorlopercellen ontwikkelen zich uit alvleeskliervoorlopercellen en zijn P48+-cellen. Deze cellen ontwikkelen zich tot volwassen amylase+/P48+-exocriene cellen.[20]

Ductale cellen

Deze cellen brengen HNF6 tot expressie en zijn afkomstig van alvleeskliervoorlopercellen. Ze zijn bijzonder omdat hun morfologie en kenmerken vergelijkbaar zijn met die van de alvleeskliervoorlopercel. Voorlopercellen van ductale cellen brengen HNF6 tot expressie voordat ze zich ontwikkelen tot de volwassen ductale cel van de alvleesklier.[21]

Zie de categorie Pancreatic progenitor cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Dit artikel is uitgegeven door Wikipedia. De tekst is beschikbaar onder Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, tenzij anders vermeld. Voor de mediabestanden kunnen aanvullende voorwaarden gelden.